Тема: “КРЪВНИ ГРУПИ ПРИ ЧОВЕКА. ГЕНЕТИЧНИ ОСОБЕНОСТИ И ЗАБОЛЯВАНИЯ”
ВЪТРЕШНА СРЕДА НА ОРГАНЗИМА
КРЪВ – СРАВНИТЕЛНА ФИЗИОЛОГИЯ
Първите живи организми са се появили в Световния океан. Водата е естествената среда на обитаване, от която организмите получават необходимите за живот вещества и отделят в нея продуктите от жизнената си дейност. Самите жизнени процеси протичат в течната среда, заложена вътре в клетката. Следователно, обмяната на веществата се осъществява между течната среда извън и вътре в клетката. Еволюционното развитие е свързано с уедряването на организмите, при което обикновената дифузия не е в състояние да осигури обменните процеси в отдалечените от повърхността клетки. Възниква необходимост от допълнителни системи и механизми, които да осигурят тази потребност. При някои животни (водни гъби и мешести) по специални каналчета водата навлиза във вътрешностите на животното и така се осъществява обмяната на веществата между нея и клетките. По-нататъшното усложняване на вътрешната среда е свързано с наличността на псевдоцеломна (кръгли червеи) и целомна (прешленести червеи) кухина. При прешленестите червеи е налице съдова система с циркулираща в нея течност. При някои видове животни се обособяват две съдови мрежи – кръвоносна и лимфна. За първи път добре обособено разделяне се наблюдава при костните риби. Следователно, еволюцията на вътрешната среда се развива по посока вътреклетъчна – извънклетъчна – вътресъдова течност. Тези компоненти са задължителни съставки на вътрешната течна среда на висшите организми.
Количеството на екстрацелуларната течност (ЕЦТ) като процент от телесното тегло расте заедно с усъвършенстването на организмите. При това се наблюдава една закономерност – колкото по-високо в еволюционно отношение стоят те, толкова посоченият параметър е по-стабилен и с по-малка вариабилност. Докато при насекомите например, ЕТЦ е между 1 и 46%, при гръбначните процентното съдържание е в по-тесни граници. При миногите то е около 19, при костните риби – 14- 20, а при висшите гръбначни – 18- 25% от телесното тегло. Циркулиращата в съдовете кръв също показва тенденция към увеличаване с усъвършенстване на организмите. Привлича вниманието едно изключение. При миногите и акуловите риби тя представлява 4%, а при костните – два пъти по-малко (около 2%). Тази особеност може да бъде обяснена с обстоятелството, че при костните риби е налице вече раздвояване на съдовата система, която освен кръв, има вече и лимфа.
Друг параметър, който в процеса на еволюцията се запазва в твърде тесни граници, е йонният състав на кръвта. В организмите съотношението калий, калций, хлор и магнезий се запазва приблизително такова, каквото е във водата на океана. Твърде високи стойности на тези йони се поддържат дори при организми, живеещи в сладководни басейни. При тях концентрацията на посочените йони е стотици пъти по-голяма, отколкото във водата. Тази разлика се поддържа въпреки огромния концентрационен градиент, което е израз на активни регулаторни механизми. В същото време, концентрацията е много по-ниска от концентрацията на морската вода. Алкално- киселинното равновесие е в зависимост от храна, сезон, възраст и др. Усилената мускулна дейност е в състояние да намали стойността на рН поради натрупване на органични киселини в организма. При насекоми рН на вътрешната среда може да бъде твърде ниско (6,4). Този показател при рибите е с голяма вариабилност (стойности между 6 и 8). С еволюционното развитие се наблюдава стабилизиране, като при бозайниците се движи между 7,2 и 7,4.
Стабилизацията на рН на вътрешната среда на организмите се дължи на наличността на буферни комплекси, които се усъвършенстват с филогеничното развитие. При това нараства и количеството на аминокиселините, белтъчините, въглехидратите и др.
Буферната функция, която изпълняват аминокиселините и белтъчините, е различна в зависимост от състав, концентрация, молекулно тегло и др. Такава функция изпълняват и някои специфични белтъци, каквито са дихателните пигменти. В еволюционното развитие на организмите се наблюдава увеличаване съдържанието на аминокиселини и белтъчини, при което нараства и буферният им капацитет. В целомната течност на сипункулидите се намира 0,07 mmol/l белтък, докато при някои миноги той достига до 70 g/l в кръвта и до 20 g/l в лимфата. Характерна особеност е също голямата вариабилност в белтъчното съдържание при низшите и неговото стабилизиране при висшите организми.
В резултат на увеличаващото се съдържание на белтъците се наблюдава и съответно нарастване на колоидно- осмотичното налягане. От 0,012 – 0,069 kРа (0,12 – 0,7 mmH2O)при сипункулиди при акуловите риби, то нараства на 0,30-0,51 kРа (3,1 – 5,2 mmH2O), а при костните е вече 1,43 – 1,82 kРа (14,6 – 18,6 mmH2O). В определяне величината на колоидно- осмотичното налягане със свой относителен дял участват и въглехидратите.
В процеса на еволюцията се наблюдава развитие и на кръвотворната функция. При повечето безгръбначни хемопоезата се осъществява в различни участъци, пръснати дифузно из целия организъм. Изключение се наблюдава при главоногите мекотели и членестоногите. При тях има обособени хемопоетични органи. При гръбначните започва струпване на миелоидна тъкан във вид на огнища. При рибите обаче те са пръснати в слезката, черния дроб, червата, половите органи, бъбреците и др. При напречноустите освен миолоидната тъкан се обособява и лимфоидна тъкан /тимус/. Тези две системи са функционално свързани дори тогава, когато са анатомично разграничени, както е при бозайниците. За първи път при амфибиите се диференцира специализирано хемопоетично огнище – костен мозък.
Друга особеност на филогенетичното развитие на хемопоезата е, че образуваните от стволовите клетки кръвни елементи постъпват в кръвоносните съдове като незрели клетки. Тук успоредно с осъществяване на функциите настъпва и тяхното съзряване и диференциране. С усъвършенстване на гръбначните все по-пълно е зреенето и диференцирането на клетките в хемопоетичните органи и вече зрели, те навлизат в кръвоносните съдове. Този процес е най-силно изразен при бозайниците.
Развитие на кръвните клетки
Характерно за кръвните клетки е голямото разнообразие, което се наблюдава както между различните организми, така и в рамките на един и същ индивид. Това се дължи на факта, че всички кръвни клетки водят началото си от разновидности на примитивни клетки в мезоглията на водните гъби.
За мешестите са характерни типичните амебоцити от екскреторен и трофичен тип. В целомната течност и в кръвта на бодлокожите се намират фагоцити и елеоцити. Елеоцитите от червен тип съдържат пигмента ехинохром, а тези от бял тип попадат в епидермиса и се превръщат в меланофори. При морските краставици са налице малки лимфоцитоподобни клетки с хомогенна цитоплазма, в която се съдържа хемоглобин. Те са плоски двойно вдлъбнати ядрени клетки, наречени хемоцити. В един вид морски краставици хематоцитите са безядрени клетки.
В хемолимфата на мекотелите се намират два вида клетки – амебоцити и еритроцити. Амебоцитите се характеризират с аглутинация и фагоцитоза и се срещат при всички представители от тип мекотели. Еритроцитите съдържат хемоцианин и се срещат само при мидите.
За прешленестите червеи са характерни два вида клетки – амебоцити и елеоцити. И двата вида изпълняват трофична функция, като за амебоцитите е характерна и фагоцитозата. В целомната течност на някои дъждовни червеи се намират амебоцити без гранулации и с гранулации от базофилен и еозинофилен тип. Във вътресъдовата течност се намира разтворен хемоглобин, а също и хемамебоцити. Целият клас полихети притежават еритроцити, като при някои видове те съдържат дихателен пигмент. За първи път в еволюцията при прешленестите червеи се наблюдава обособяването на левкоцити и еритроцити.
В хемолимфата на насекомите се намират клетъчни елементи – хемоцити, които са от мезодермен произход. Те съдържат гликоген, мукополизахариди, фосфолипиди, аскорбинова киселина, ензими и хормони. Това определя тяхната трофична, регулаторна и формообразуваща функция. Количеството им показва силно изразена вариабилност – от 10 до 100 000, като при американската хлебарка хемоцитите са около 16 милиона в l.
Кръвните клетки при гръбначните се характеризират с изключително голямо разнообразие и специализация.
За кръвта на кръглоустите са характерни гранулоцити и агранулоцити. Налице са добре диференцирани неутрофилни клетки, както и големи и малки лимфоцити.
При рибите се наблюдава голямо разнообразие на левкоцитни форми. Гранулираните левкоцити имат подчертан афинитет към основните багрила. Фагоцитозата е характерна само за агранулоцитите от моноцитен тип и полиморфоядрените левкоцити, докато гранулоцитите не притежават такава способност. Интересно е да се отбележи, че при някои видове риби се намират само агранулоцити. Друга характерна особеност на рибите е, че за първи път при тях се срещат тромбоцити, които имат вретеновидна форма и притежават ядра.
Заедно с клетките от белия кръвен ред във всички гръбначни се намират и еритроцити. При кръглоустите с изключение на миногите и при рибите те са ядрени клетки. Малки количества безядрени клетки се срещат в кръвта на земноводните и птиците, а бозайниците притежават безядрени еритроцити и също безядрени кръвни плочици. Безядрени тромбоцити се срещат отчасти при някои безопашати земноводни, а безпулмоналната саламандра има в кръвта си до 95% безядрени еритроцити.
За кръвта на бозайниците са характерни големите различия по отношение на броя, устройството и функцията на клетъчния състав. Някои от тях се оказват тясно специализирани и проявяват подчертан консерватизъм (еритроцити, тромбоцити и гранулоцити), докато за други е характерна както структурна, така и функционална поливалентност (лимфоцити и моноцити).
Тромбоцитите (кръвни плочици) са няколко пъти по-малки от еритроцитите. Те представляват късчета цитоплазма, откъснала се от полиплоидните мегакариоцити. Съдържат вещества, които имат отношение към процесите на кръвосъсирването.
Левкоцитите са два вида – гранулоцити и агранулоцити. В кръвта на човека се намират три вида гранулоцити в зависимост от афинитета им към различните багрила – неутрофилни, еозинофилни и безофилни. Те представляват около ¾ от общото количество левкоцити. Останалата част са агранулоцити. Към тях се отнасят моноцитите, които са сравнително големи клетки. Те са типични макрофаги. Останалите са лимфоцити. Те са твърде разнообразни, което се дължи на изразената хетерогенност на лимфоидната тъкан, където се образуват. В кръвта на висшите животни особен интерес представляват Т-зависимите и В- или К-зависимите лимфоцити, които имат антигенни свойства и характеризират имунната памет на организма.
Особен интерес представлява развитието на тези клетки, които съдържат дихателни пигменти и следователно транспортират газове в организма. Такъв вид клетки за първи път се появяват при немертини, мекотели, прешленести червеи и бодлокожи. Трябва да се отбележи обаче, че при първичноусти този признак е все още непостоянен. Понякога дори в рамките на един род могат да се срещнат видове, чиито клетки съдържат пигмент, а при други той да отсъства. При вторичноусти хемоглобинът, който е единственият дихателен пигмент, задължително присъства в еритроцитите.
Съдържанието на дихателните пигменти при отделните систематични групи е твърде различно. Различен е и броят на клетките, които съдържат дихателен пигмент.
Концентрацията на еритроцитите силно варира. Особено големи са различията в това отношение между безгръбначни и гръбначни животни. Още кръглоустите имат 10 пъти повече еритроцити, отколкото безгръбначните. Между големината и концентрацията на еритроцитите съществува обратна зависимост. Най-големи са еритроцитите на опашатите земноводни, но концентрацията им е най-малка, докато на срещуположния полюс стоят бозайниците. Наред с намаляване размерите на еритроцитите, се понижава и анизоцитозата. При някои организми разликата между най-малките и най-големите еритроцити се равнява на 360% (силно изразена анизоцитоза). При човека например тази стойност е 10 пъти по-малка.
Проследявайки еволюцията на кръвните клетки, се забелязват същите закономерности, които се наблюдават и в развитието на плазмените компоненти – разнообразието расте с еволюцията, а концентрацията на всеки компонент се стабилизира и вариабилността намалява.
Развитие на защитната функция
Като се проследява развитието и функциите на кръвта, се вижда, че тя представлява буфер на границата между външната обитавана среда и тъканните и системите на организма. Чрез нея се осъществява хомеостаза на всички регулаторни нива. В качеството на хомеостатична е и защитната функция на кръвта. Характерът и обемът на тази функция се изменят в хода на филогенетичното развитие на организмите.
Кръвосъсирване. При висшите животни представлява важна защитна реакция за предпазване на организма от масивна кръвозагуба и смърт. Много кръвни клетки при безгръбначните имат свойството да се слепват при контакт с въздуха или при нараняване на съдовата стена. При низшите животни обаче този процес няма такова съществено значение. Отстраняването на гастоваскуларната течност при мешестите не се отразява на тяхната жизнеспособност. При това не се наблюдава нито слепване на амебоцитите, нито коагулация на плазмата. При мекотелите са налице амебоцити, които имат свойството да се слепват при контакт с наранена съдова повърхност. Те образуват мрежа и дори тромб, който по-късно се унищожава от фагоцитиращи клетки. По всичко личи обаче, че този механизъм не е много ефективен. Трябва да се отбележи, че при низшите организми течната съставка не участва в тази реакция.
При бодлокожите се наблюдават няколко варианта на протичане на реакцията. При някои техни представители целомоцитите аглутинират, като образуват големи съсиреци, но запазват своята самостоятелност, като могат да ги напускат. При други бодлокожи клетките се слепват, обвивките им се разрушават, и цитоплазмата им се слива в обща маса. При трети се наблюдава първоначално разрушаване на някои клетки, които стават мрежеста основа, в която се вплитат различни видове клетки. Те запазват също своята самостоятелност и могат да напускат образувалия се съсирек. При първия вариант се забелязва определена зависимост от Са++. Смята се, че при третия вариант се използват SH- връзките при осъществяване на контакта между участващите клетки.
При членестоногите са налице по-съвършени механизми на хемостаза. При тях вземат участие и плазмените белтъци. При речния рак се образуват струпвания от клетки, които се свързват с фибриноподобни нишки от плазмените белтъци. След това настъпва ретракция на съсирека, като от него се изцежда серум.
При насекомите в процесите на хемостаза участват лабилни клетки, наречени коагулоцити. При контакт с чужди предмети, те или се пукват, или се съединяват помежду си, като образуват коагулати с различна големина. В реакцията взема участие и плазмата. Образувалият се съсирек или се разрушава от фагоцитите, или се организира в псевдоепителна тъкан. Трябва да се отбележи, че при членестоногите в хемостазата освен участието на клетъчни елементи, се използват още ензими и някои други специализирани белтъци.
При гръбначните животни в процеса на кръвосъсирване вземат участие цяла система от фактори. Налице са нов тип клетъчни елементи – тромбоцити. Вземат участие още ензимни системи и плазмени белтъци. При различните видове животни се наблюдават големи различия по отношение на използването на хемостатичните механизми, а също и относителен дял на участие на клетъчните и плазмените елементи в този процес.
Образуването на кръвния съсирек при кръглоустите (миксините) протича много бавно. При рибите, за да настъпи съсирване, е необходимо кръвта да влезе в контакт с телесната повърхност. Установено е, че тромбоцитите не съдържат кръвосъсирващи ензими. Ролята на активатор се изпълнява от слизестата покривка на тялото.
Процесите на кръвосъсирване при животните с непостоянна и постоянна телесна температура протичат по един и същ механизъм, но с много по-голяма интензивност при животните с постоянна телесна температура, където относителният дял на фибриногена е по-голям. Относителният дял на тромбоцитите е по-голям при животните с непостоянна температура. При тях процесите протичат интензивно и при по-ниски и в сравнително голям диапазон температури, докато при животните с постоянна телесна температура процесите протичат само при високи температури.
С филогенетичното развитие на организмите участие в хемостазата вземат фактори, съсредоточени не само в тромбоцитите (кръвните пластинки), но и в еритроцитите. При гръбначните освен процесите на кръвосъсирване, съществуват и други приспособителни механизми. При кръвозагуба настъпва мобилизация на тъкан на течност към кръвоносните съдове, с което се възстановява обемът на циркулиращата течност.
Имунитет и фагоцитоза. При безгръбначните животни защитната функция на кръвта се осъществява за сметка на активността на амебоцитите. Антитела при тях не се образуват, а слабо изразеният имунитет се дължи на нискомолекулни вещества в хемолимфата. Вероятно защитната функция се осъществява за сметка на фагоцитозата и агрегацията. Тази функция се изпълнява от гранулираните и негранулираните амебоцити.
При насекомите фагоцитната функция се изпълнява от хемоцитите. Те обкръжават и обхващат попадналите в хемолимфата чужди вещества. Фагоцитозата при насекомите е слабо ефективна. Попадналите бактерии остават дълго време в хемоцела или в хемоцитите, където могат да се осъществят няколко стадия на метаморфоза.
При някои безгръбначни е налице участие и на плазмата в защитните реакции. Открити са вещества, подобни на преципитини и аглутинини, а при висшите гръбначни – и опсонини. У насекомите е открит пасивен имунитет.
При гръбначните животни се наблюдава активна фагоцитна реакция от страна на левкоцитите. При това, те могат да мигрират през стената на кръвоносните съдове и да се озовават на мястото на възпалителния процес. Най-добра фагоцитна способност притежават моноцитите и полиморфоядрените левкоцити.
Костните риби образуват аглутинини при проникване на чужди тела и бактерии. Тази реакция обаче е много по-добре изразена при висшите гръбначни и особено при птиците и бозайниците. Тази качествено нова форма на имунитет е резултат от разделянето на кръвоносната и лимфната система. Тази имунна реакция се обуславя от лимфоцитите и от лимфоидната тъкан.
Примитивна тимусна жлеза се наблюдава при миногите, при които способността за образуването на антитела е слабо изразена. При кръглоустите миноги и миксини е осъществим трансплантационен имунитет. При риби и земноводни е налице тимусна жлеза. Образуват се лимфоцити и плазмени клетки, които са носители на имунитета. Смята се, че диференцирането на К- и Т- лимфоцитите се наблюдава за първи път при безопашатите земноводни.
При птиците и бозайниците лимфоцитите се образуват от миелоидната тъкан на костния мозък. Впоследствие те се диференцират в няколко направления, по-важни от които са: Т-лимфоцити, които се диференцират под влияние на тимуса; В- лимфоцити под влияние на bursa Fabricii у птиците и К-лимфоцити, които се развиват в условията на костномозъчната хемопоетична тъкан при бозайниците. Т-клетките осигуряват клетъчния, а В- (съответно К-) клетките – хуморалния имунитет. Левкоцитите осъществяват защитна функция и чрез отделяния от тях лизозим. Особено активни в това отношение при човека са гранулоцитите.
Развитие на транспортната функция
В еволюцията системата кръв е възникнала за осъществяване на хуморалната връзка между организъм и сред, между отделни системи, органи, тъкани и клетки в рамките на един организъм. Следователно, една от основните й функции транспортната. Чрез нея се пренасят хранителни вещества, резорбирани в чревния епител и продуктите от разграждането на веществата в тъканите. Чрез кръвта и хемолимфата се осъществява корелационно- регулаторната дейност на жлезите с вътрешна секреция. Някои от белтъците на кръвта изпълняват специализирана транспортна функция (трансферин, гама- глобулин и др.). една от основните функции на кръвта е транспортът на газовете (О2 и СО2).
Дихателните пигменти са се появили твърде рано във филогенетичното развитие на организмите. Не се наблюдава обаче определена зависимост между еволюционното развитие, от една страна, и съдържанието, разпределението, вида и пр. На дихателните пигменти, от друга. Хемоглобинът се среща при инфузориите, при мешестите отсъства и наново се появява при червеите. Той се среща или разтворен в хемолимфата, или се разполага в клетките (кръвна, мускулна, нервна и др.). Дихателният пигмент при мекотелите и ракообразните е хемоцианин; при прешленести червеи е хермеритрин, като при някои от тях се среща хлорокруорин. При някои представители от асцидиите се среща зеленият хемовандин. Най-често срещаната форма обаче е хемоглобинът. Той се среща дори и сред анаеробни организми, при които не изпълнява дихателна функция. Напротив, смята се, че той свързва излишния кислород и предпазва организма от токсичното му въздействие (у първаци и растителни клетки).
С филогенетичното развитие нараства и ефективността на дихателните пигменти. Съдържанието на кислород в хемолимфата на безгръбначните е от 0,25 до 7,70 vol %; при рибите – от 4 до 16 vol %; при птиците и бозайниците – около 20 vol %.
Докато кислородът се пренася под две форми – разтворен и свързан с дихателните пигменти, въглеводородният двуокис се транспортира под три форми – физично разтворен, свързан във вид на бикарбонати и чрез дихателните пигменти. Особено изразени буферни свойства на кръвта придават белтъците, включително и влизащите в състава на дихателните пигменти. Буферните свойства на кръвта растат с филогенетичното развитие на организмите. При това, расте и обемното съдържание на въглеродния двуокис в нея. От 6 при бодлокожите, 14 при мекотелите, то достига до 35 vol % при ракообразните.
Високото съдържание на въглероден двуокис в алвеолите на гръбначните животни определя и високото му съдържание в кръвта – от 44 vol % при алигатора до 53 vol % във венозната кръв на човека. При животните с непостоянна температура съдържанието на въглероден двуокис в кръвта нараства с повишаване температурата на околната среда.
Голяма роля за свързването на въглеродния двуокис и кръвта играе карбоанхидразата. Тя осъществява както свързването му в капилярите на тъканите, така и освобождаването му в капилярите на алвеолите. Докато при първичноустите съдържанието на карбоанхидразата е непостоянен признак, при редица вторичноусти тя е вече задължителен елемент в тъканите. При гръбначните, като се започне от костните риби, карбоанхидразата не е вече разтворена в кръвта, а се намира заедно с хемоглобина в еритроцитите. При някои видове земноводни ензимът може и да отсъства.
КРЪВ И ЛИМФА КАТО ВЪТРЕШНА СРЕДА
НА ОРГАНИЗМА НА ЧОВЕКА
Кръвта представлява червено оцветена течност с вискозитет, превишаващ 4- 5 пъти водния вискозитет. Изградена е от течна фаза – плазма и формени елементи. Съотношението между формените елементи и плазмата е средно 45:55. Процентното съдържание на формените елементи към общия обем кръв се означава като хематокрит. Хематокритната стойност зависи от редица физиологични и патологични състояния. В кръвните депа се намира предимно еритроцитна маса, поради което хематокритната стойност достига до 80%. Количеството на кръвта представлява около 7% от телесното тегло и има стойност 4,5 – 5,1. Бързата загуба на 1/3 от кръвта може да доведе до смърт, докато постепенната загуба на 3/4 от кръвта може да не се окаже фатална.
Кръвната плазма съдържа около 90% вода и около 10% сухо вещество във вид на белтъчини и соли. Белтъците представляват добре регулирана съставка и при здрави хора имат стойност между 60 и 80 g/l. В плазмата се намират и редица минерални вещества, като превишаващите 1 mg % се означават като макроелементи, а минерални вещества с по-малка стойност – като микроелементи. Към макроелементите се отнасят (в mg %): Na (333), Cl (340), K (19), Ca (10) и др. Към микроелементите спадат (в %): Fe (80- 130), J (8- 14) и др. Кръвната плазма съдържа около 5,2 mmol/l (95 mg %) глюкоза, редица метаболитни продукти и мн.др.
Към формените елементи на кръвта се отнасят еритроцитите, левкоцитите и тромбоцитите.
Функции на кръвта. Наличността на голям брой вещества в кръвта определя и голямото разнообразие на нейните функции. Те са:
1. Транспортна функция. Голямото разнообразие на пренасяните с кръвта вещества може да се систематизира в три основни групи:
а) продукти на газовата обмяна; б) продукти на вещества, осигуряващи енергичните и пластичните нужди на организма и продуктите от тяхното разграждане; в) продукти от ендокринните жлези и други биологично активни вещества, чрез които се осъществява корелационно- регулаторната функция на кръвта и адаптивните реакции на организма.
2. Хомеостатична функция. Кръвта е мощна система, осигуряваща хомеостазата на организма. Тя взема участие в поддържането във физиологични граници на йони, рН, осмотично налягане, телесна температура и др.
3. Защитна функция. В кръвта се осъществява образуването на антитела (хуморален имунитет) и фагоцитоза (клетъчен имунитет).
Формени елементи на кръвта
Еритроцити. В постнаталното развитие на човека при физиологични условия се наблюдават само безядрени червени кръвни клетки. В кръвта се наброяват 4,5 – 5,0.1012/lеритроцити (4 500 000 – 5 000 000 / l). Те имат формата на двойно вдлъбнат диск с размери: диаметър около 7 m, и дебелина по периферията около 2,5 m, а по средата около 1,5 m. Двойното вдлъбване обуславя голямата сумарна повърхност на всички еритроцити (3 000 – 3 200 m3), която е около 1500 – 2000 пъти по-голяма от телесната повърхност. Червените кръвни клетки са обвити от сложно устроена липопротеидна мембрана, изградена от 4 слоя, всеки от които е представен от един ред молекули. Повърхностният слой е белтъчен, а навътре са разположени 2 фосфолипидни слоя с насочени навън хидрофобни краища. Вътрешният слой е също белтъчен. Мембраната на еритроцитите е пропусклива за CO2, O2, HCO3 –, Cl – и непропусклива за катионите. Основната функция на еритроцитите е свързана с транспорта на кислорода и въглеродния двуокис. Освен газовете, те пренасят вода от тъканите към алвеолите. Те съдържат K+ за разлика от Na+, който се съдържа в по-голямо количество в плазмата. Съдържат още карбоанхидраза, холинестераза, фосфатаза, редица кръвосъсирващи и антикръвосъсирващи вещества, витамини и около 100 различни химични съединения. Основното съдържание на еритроцитите е хемоглобинът.
Хемоглобинът (Hb) е съставен от белтъчна част – глобин, който представлява 96% от молекулата на Hb. Останалите 4% е простетична група – хем. Белтъчната съставка е изградена от 4 отделни пептидни вериги – 2 и 2 , които се групират в субединици по една и една . Всяка полипептидна верига е сложно огъната под действието на стереохимични сили около една молекула хем. Хемоглобинът има молекулно тегло около 68000 далтона. В еритроцитите на плода се съдържа фетален хемоглобин (HbF), а в еритроцитите на здрави възрастни индивиди се съдържа HbA. Срещат се в малки количества и други разновидности – HbA1, HbA2, HbA3. Различните видове Hb на възрастните имат еднакви - вериги, но те се различават по аминокиселинния състав и количественото съдържание на някои аминокиселини в - веригите. При редица кръвни заболявания в еритроцитите се появява Hb-S, C, M и др. Хемоглобинът в кръвта на възрастен човек е около 8,69– 9,93 mmol/l (14-16 g%), или общо 750- 800 g.
В организма се наблюдава динамично равновесие между хемоглобин и оксихемоглобин. Оксихемоглобнинът (HbO2) е лабилно съединение на кислорода с двувалентното желязо на Hb, затова е неправилно да се употребява терминът “окисление”.
Карбхемоглобинът представлява връзката на Hb с CO2. Тя се осъществява не с железен атом, а с глобиновата молекула. Когато в атмосферния въздух се намира въглероден окис, той се свързва с двувалентното желязо на Hb. Тази връзка е здрава и по този начин се ангажира Hb. Способността на Hb да се свързва с въглеродния окис е около 250 пъти по-голяма, отколкото с кислорода. Ето защо малки количества CO са в състояние да изместят O2, при което се образува карбоксихемоглобин. Така количеството на кислорода намалява в кръвта (хипоксемия) и в тъканите (хипоксия). При отравяния с бертолова сол, анилнитрит и др. се получава окислено тривалентно желязо и се образува метхемоглобин (HbO). Връзката е трайна и без да съществува хипоксемия, е налице хипоксия.
Изчисленията показват, че в 1 g хемоглобин се съдържат около 3,5 mg желязо, или на цялото количество хемоглобин в организма съответства около 2500 mg желязо. Желязото постъпва в организма чрез храната. В чревната лигавица се намира вещество, което спомага за превръщането на попадналото с храната тривалентно желязо в двувалентно. При постъпването си в кръвта, то се окислява наново в тривалентно. В плазмата се свързва със специфичния транспортен протеин трансферин, който го депонира в костния мозък, черния дроб, слезката, бъбреците и др. Тук то се свързва с белтък (феритин) или с липоиди (хемосидерин). По същия начин става депонирането и на желязото, получено от разрушаването на еритроцитите. В цитоплазмата на ретикуло- ендотелните клетки в костния мозък се наблюдават малки гранули от феритин. Тези гранули преминават в еритробластите и се натрупват в митохондриите. Последните се разпукват, като желязото се излива в цитоплазмата и става обект за синтез на хемоглобин. Процесът се катализира от специфичен ензим. Ежедневно около 1/120 от обема на еритроцитите се разрушава. Освободеният хемоглобин след отделяне на желязото се подлага на редица превръщания и се отделя като пигмент на жлъчката (билирубин), на урината (уробилин) и на фекалиите (стеркобилин).
Разрушаването на липопротеидната мембрана на еритроцитите и освобождаването на хемоглобина се означава като хемолиза. В зависимост от причините, тя се подразделя на няколко вида: физична, химична и биологична. Физичната хемолиза се получава при механичното разрушаване на еритроцитните мембрани. Физична хемолиза е и осмотичната. При поставяне на еритроцитите в хипотоничен разтвор по пътя на осмозата в тях навлиза вода. Съществува определен толеранс поради превръщането им в сфероцити. При по-голямо количество на преминалата вода се разпуква и съдържанието излиза навън. Разтварянето на липопротеидната мембрана от химични вещества (киселини, основи, етер, хлороформ, амоняк и др.) води до т.нар. химична хемолиза. Някои биологично активни вещества, като бактерийни токсини, кобратоксин и др., водят до биологична хемолиза. Такава е и хемолизата, получена при преливане на кръвногрупово несъвместима кръв, а също получена при употреба на бакла- фавизъм.
Реакция на утаяване на еритроцитите (РУЕ). При нормални физиологични състояния еритроцитите са хомогенно разпределени в кръвната плазма и не се утаяват. За това спомагат електростатичните сили на отблъскване, тъй като еритроцитите са отрицателно заредени. Съществено значение има и нормалното съотношение на плазмените белтъци. Ако кръв се постави в разтвор от цитрат (антикоагулант), се наблюдава постепенно утаяване на еритроцитите. Скоростта на РУЕ е 4- 8 mm/h при мъжете и 7- 10 mm/h при жените. При бременност РУЕ се ускорява. Особено ускорено е то при възпалителни процеси, туберкулоза, ревматизъм, ракови заболявания. Причината е комплексна, но на преден план изпъква нарушеното съотношение на плазмените белтъци поради увеличаване на грубодисперсните компоненти.
Левкоцити. За разлика от еритроцитите, те са ядрени клетки. Техният брой се колебае от 5 до 9,109/l (5000- 9000/l). една част от левкоцитите съдържат в цитоплазмата си зърнести образувания – гранули, и се наричат гранулоцити. При други клетки такива отсъстват и се означават като агранулоцити.
Гранулоцитите се разделят на три вида в зависимост от отнасянията на гранулите към багрилата. Тези, които имат афинитет към киселите бои и се обагрят от тях в червено, се наричат еозинофили, а багрещите се от основни бои в синьо се наричат базофили. Гранулоцитите, които се отнасят еднакво както към киселите, така и към основните багрила, са неутрофили. Гранулоцитите имат размери 10- 15 m. Агранулоцитите от своя страна са два вида – лимфоцити и моноцити.
В зависимост от формата на ядрото, неутрофилните гранулоцити се делят на пръчковидни и сегментоядрени. В периферната кръв могат де се намерят и малки количества незрели клетки, наречени метамиелоцити, или млади клетки. Наличността на по-големи количества се означава като олевяване на левкоцитите, което е израз на усиленото им образуване в костния мозък.
Съотношението между отделните видове левкоцити в периферната кръв при физиологични условия е сравнително постоянно. Нарича се левкоцитна формула (табл.1).
Таблица 1
Съотношение на левкоцитите
Гранулоцити | Агранулоцити |
неутрофили | базо-фили | еозино-фили | лимфо-цити | моно-цити |
млади | пръчко- ядрени | сегменто-ядрени | | | | |
0,00-0,01 (0 – 1) | 0,03-0,05 (3 -- 5) | 0,50-0,70 (50 -- 70) | 0,00-0,01 (0 -- 1) | 0,02-0,04 (2 -- 4) | 0,20-0,30 (20 -- 30) | 0,04-0,10 (4 -- 10) |
Функциите на левкоцитите са преди всичко защитни. Те реагират с положителен или отрицателен таксис на различни химични вещества. Чрез амебовидни движения те преминават през съдовата стена (диапедеза) и се насочват към обекта. Той може да бъде микроорганизъм, разпадаща се клетка от организма, химично вещество или механично чуждо тяло. Левкоцитите включват дразнещия агент в цитоплазмата си го подлагат на ензимно разграждане (фагоцитоза). Те съдържат редица ензими, като протеолотични, оксидазни, пероксидазни, липолитични. Освен това, в левкоцитите се образуват и отделят вещества с антибактерийно и антитоксично действие, а също и вещества, подпомагащи заздравяването на рани. Когато част от левкоцитите загинат в хода на възпалителния процес, заедно с умъртвените микроорганизми образуват гной. Освободените при това ензими спомагат за разграждането и разнасянето на гнойта.
Гранулоцитите се различават и по своите функции. Базофилите нямат фагоцитна способност. Те съдържат противосъсирващи (хепарин) и съдоразширяващи вещества (хистамин). Тяхното количество намалява значително при стресови реакции, с което организмът се привежда в готовност да отговори с хемостаза на евентуалното действие на увреждащи телесната цялост въздействия. Еозинофилите имат слабо изразена фагоцитна способност. Размерите им са малки, поради което ги наричат още микрофаги. Във връзка с това им свойство е обяснима голямата им самостоятелна подвижност и образуването на редица ензими. Във връзка с активните движения те съдържат и голямо количество АТФ.
Лимфоцитите имат диаметър 9- 12 m. Ядрото им е голямо, екцентрично разположено, като избутва цитоплазмата в единия край във вид на полумесец. Лимфоцитите участват активно в имунобиологичните реакции и тъканната регенерация на организма. Една част от образуваните в миелоидната тъкан на костния мозък лимфоцити претърпяват по-нататъшната си диференцировка в тимусната жлеза и се означават като Т-зависими. Друга част се развиват и зреят в други специализирани лимфоидни органи и се означават като К-зависими. Т- зависимите лимфоцити имат силно изразена фагоцитна активност и обезпечават клетъчния имунитет. К- зависимите имат способността да изработват и отделят антитела и вземат участие в хуморалния имунитет. В условията на стресова реакция отделеният от хипофизата кортикотропин стимулира разграждането на лимфоцитите, при което съдържащите се в тях имунни тела се освобождават и концентрацията им в кръвта нараства.
Моноцитите са най-големите клетки в нормалната периферна кръв и имат размери 12- 20 m. Имат голямо ядро с бъбрековидна форма. Те са с най-висока фагоцитна активност и заради големите си размери се наричат макрофаги. Смята се, че моноцитите вземат участие в хуморалния имунитет.
Тромбоцити. Представляват малки безядрени пластинки с размери 2- 4 m. Имат неправилна форма, много често звездовидна. Броят им е 300- 400.109/l (200 000 – 400 000/l). Притежават разнообразни свойства. Те са самостоятелно подвижни, като имат способността да образуват псевдоподи. Отделят редица ензими, които участват в реакцията на кръвосъсирване. Освен тях, съдържат и редица противосъсирващи фактори. Намират се също хистамин и серотонин, които регулират диаметъра и проницаемостта на малките кръвоносни съдове.
Състав и функции на плазмените белтъци
В кръвната плазма са описани повече от 100 белтъчни фракции (в това число ензими и хормони), от които засега са изолирани не повече от 30. Количеството им се регулира в сравнително тесни граници и варира между 60 и 80 g/l (6- 8 g%). Основната част от тях представляват албумините. Те са 52 g/l (5,2 g%). Сравнително по-малко са глобулините, които са 20 g/l (2 g%), а най-малко е фибриногенът, представляващ 3 g/l (0,3 g%).
Плазмените белтъци са високомолекулни, поради което при физиологични условия не напускат кръвоносните съдове. Албумините са с най-малка маса. Молекулното им тегло е 69 000 – 70 000 далтона. По отношение на молекулното тегло глобулините имат твърде разнороден състав. То се движи в границите 70 000 – 1 300 000 далтона. Разделянето им посредством електрофореза, изсолване и ултрацентрофугиране показва наличността на няколко фракции: 1, 2, 1, 2 и - глобулини.
Нормалното съотношение между албумини и глобулини е съответно 2,0:1,2. Количеството на албумините намалява при гладуване, наранявания, обширни изгаряния и някои болести. Повишено количество глобулин се среща при чернодробно увреждане в някои инфекции.
Фибриногенът има молекулно тегло 400 000 далтона. Макар и в малко количество, той е от съществено значение, тъй като има основна роля в осъществяването на хемостазата.
Плазмените белтъци вземат участие в регулирането на киселинно- алкалната хомеостаза. В зависимост от реакцията на разтвора, те могат да се отнасят и като киселини, и като основи. Високото молекулно тегло определя по-големия вискозитет на кръвта, който е един от факторите, определящи нивото на кръвното налягане. Те поддържат дисперсията на формените елементи в кръвта и възпрепятстват утаяването им. Някои от белтъчните съставки участват в осъществяването на защитните функции на организма. Гама- глобулините са в основата на хуморалния имунитет, а фибриногенът и още редица белтъчни системи осигуряват хемостазата. Други имат противосъсирващи свойства. Плазмените белтъци изпълняват и транспортни функции като във вид на комплекси пренасят хормони, желязо, мед, липиди, въглехидрати и др.
Регулация на хемопоезата
Ф.Ланг предложил циркулиращата в съдовете кръв, хемопоетичните органи и органите, в които става нейното разрушаване, да се обединят в “система кръв”.
Обстоятелството, че формените елементи на кръвта са клетки, които са лишени от инервация, е дало основание да се смята, че тя е автономна система, в която съставът и количеството на формените елементи се регулират по хуморален път. Впоследствие беше доказана наличността както на аферентна, така и на еферентна инервация на хемопоетичните органи и тези, в които става разрушаването на кръвта. По такъв начин създаденото становище, че количеството и качественият състав на кръвта зависят от нервни влияния, намери своето обяснение.
Хуморалната регулация на кръвта се осъществява от специфични и неспецифични химични вещества, специфичните вещества могат или да стимулират, или да потискат хемопоезата. Стимулиращите вещества се означават като хемопоетини. В зависимост от насоката, в която се осъществява тяхното действие, те са еритропоетини, левкопоетини и тромбопоетини.
Еритропоеза. Основни физиологични регулатори на хемопоезата са еритропоетините, които в малки дози осъществяват своето стимулиращо действие. Те се образуват в различни органи, но най-много в бъбреците. Мощен стимул, който активира образуването им, е бързата загуба на големи количества кръв, усилената хемолиза в резултат на различни причини и хипоксита. В резултат на обща или локална хипоксия в юкстагломерулния апарат на бъбрека се образува гликопротеид, който се свързва с белтък от 2- глобулиновата фракция на плазмата, при което се образува комплекс с еритропоетично действие, наречен бъбречен еритропоетичен фактор.
Неспецифичните регулатори са вещества, чието действие не е насочено основно към процесите на хемопоезата. Такива вещества са хормони (предимно на хипофизата), плазмени белтъци, витамини, метаболити и др. Кортикотропинът например оказва известно еритропоетично действие, а всички еритропоетини имат кортикотропинподобно действие.
За нормалното протичане на еритропоезата определена роля играят някои фактори, постъпващи в организма чрез храната. Такива са металите желязо, мед, кобалт и редица витамини като В2, В6, В12, РР, С и фолиева киселина. Особено голямо е значението на фолиевата киселина и на витамин В12 (цианкобаламин). Те оказват влияние върху цялостната обмяна на веществата в организма, в това число и на кръвните клетки. Фолиевата киселина участва в последното стъпало на синтеза на тиамина и образуването от рибозомите на нуклеинови киселини във формиращите се ядрени форми на еритроцитите. Смята се, че фолиевата киселина е провитамин. Под влияние на витамин В12, тя се превръща в активна форма – фолинова киселина.
За резорбция на витамин В12 в долната част на илеума е необходимо свързването му с определен гастромукопротеид, който се синтезира в лигавицата на стомаха и е съставна част от стомашния сок. Полученият комплекс е биологично активен стимулатор. Той се резорбира и попада в черния дроб, а оттук в костния мозък, където стимулира образуването на еритроцитите. Още през 1926г. английският лекар Кясъл е установил, че за нормалната еритропоеза е необходимо взаимодействието между полето с храната вещество (външен фактор) и фактор, съдържащ се в лигавицата на стомаха (вътрешен фактор). По-късно тези вещества бяха идентифицирани като витамин В12 и посочения гастромукопротеид. Външният фактор (extrinsic factor) се синтезира изключително от микроорганизми и се съдържа в достатъчно количество във всички продукти от животински произход. За това, че вътрешният фактор (intrinsic factor) е необходимо условие за резорбцията на витамин В12, говори обстоятелството, че някои заболявания, протичащи с атрофия на стомашната лигавица, водят до тежки форми на пернициозна анемия. Витамин В12 се оказа активен при парентералното му въвеждане. При недостиг на витамин В12 количеството на глутатиона намалява. Редуцираният глутатион предпазва хемоглобина и еритроцитната мембрана от окислително увреждане.
Увеличеният брой на еритроцитите се означава като полицитемия, а намаленият брой – като олигоцитемия. Трайното намаляване на еритроцитите, съпътствано и от намаляване на Hb, се означава като анемия.
Еритроцитите преживяват около 120 дни, след като се разграждат в ретикулоендотелната система. Една част от желязото се включва в образуването на нови клетки, а друга, по-малка част се излъчва от организма.
Левкопоеза. Регулаторите на левкопоезата са наречени левкопоетини. Химичният им състав не е изяснен. Те действат пряко върху левкопоезата, като стимулират диференцирането на клетките в костния мозък и образуването на гранулоцити.
Мощен стимул за левкопоезата представляват продуктите от разграждането на левкоцитите. Колкото повече клетки се разграждат, толкова повече се образуват. Този процес представлява една саморегулираща се система. Въвеждането на тъканни белтъци или нуклеинови киселини води до усилена левкопоеза. Такъв ефект се наблюдава и при резорбция на белтъчните продукти от тъканното разграждане при наранявания.
Бактерийната инфекция и образуваните при това токсични продукти стимулират образуването на левкопоетини и така косвено стимулират левкопоезата.
Разрушаването на левкоцитите се извършва в ретикулната тъкан и върху лигавицата на органите от стомашно- чревния тракт.
Повишеният брой на левкоцитите се означава като левкоцитоза, а намаленият – като левкопения. Физиологична левкоцитоза се наблюдава при бременност, физически натоварвания, след нахранване. Левкоцитозата може да се наблюдава и при възпалителни процеси.
Левкопенията е израз на увредена хемопоетична функция в резултат на заболявания, протичащи с интоксикация, а също и под въздействието на рентгеновите лъчи или друг вид радиация.
Доказана е наличността на условнорефлекторно повлияване на левкопоезата, което говори и за регулаторното влияние на мозъчната кора.
Тромбопоеза. Установено е, че филтрат от плазмата на здрав човек активира тромбопоезата. Физиологично активните вещества бяха наречени тромбопоетини. Тяхната химична структура не е добре проучена. Смята се, че тези вещества се изработват на различни места в организма. Механизмът, по който оказват физиологичното си въздействие, също е различен. Проучени са две групи тромбопоетини. Едната група стимулират отделянето на готови тромбоцити от костния мозък. Те се образуват в слезката и се означават като тромбопоетини С. Те оказват бърз ефект. Другата група се съдържат в кръвната плазма. Те стимулират образуването на тромбоцитите в костния мозък. Имат продължително действие и са наречени тромбопоетини К. В кръвната плазма те се намират свързани с високомолекулна белтъчна фракция - глобулини.
Продължителността на преживяване на тромбоцитите е 8- 10 дни. В редки случаи този срок е по-къс.
Кръвни групи
Въпросът, свързан с възможностите за кръвопреливане от един индивид на друг, е минал през много драматични и любопитни перипетии. Установи се, че причината за неблагоприятния изход от кръвопреливанията се дължи на наличността на различни кръвни групи. В еритроцитите се намират антигени (аглутиногени), в плазмата – антитела (аглутинини). Основните аглутиногени в еритроцитите са два вида и са означени като А и В. В плазмата се намират два аглутинина -- и . Установено е, че - аглутининът слепва (аглутинира) еритроцитите, съдържащи А- аглутиноген, а - аглутининът – В- аглутиногена. Описани са четири основни кръвни групи в зависимост от съдържанието на аглутиногени и аглутинини. Кръв от група А съдържа в еритроцитите аглутиноген А, а в плазмата – аглутинин (А ). Кръвта от група В съдържа в еритроцитите аглутиноген В, а в плазмата аглутинин (В ). При кръвна група АВ еритроцитите съдържат и двата фактора, а в плазмата липсват аглутинини (АВ-). В еритроцитите от група 0 (нула) не се съдържат аглутиногени, а в плазмата са налице и двата аглутинина (0, ). Възможностите за кръвопреливане са отразени на фиг.1. Тъй като в еритроцитите от група 0 не се съдържа аглутинин, тя може да се прелива в индивиди от всички групови принадлежности (защото в кръвта, която се прелива, няма какво да се аглутинира). По тази причина, група 0 се означава като универсална по отношение на кръводаряването. Кръвна група А може да се прелее в индивиди от група АВ, тъй като в плазмата на последната липсва аглутинин , който да аглутинира аглутиноген А на еритроцитите в прелятата кръв. Същото се отнася и за възможността да се прелее кръв от група В на индивид от група АВ. Следователно, в притежаващите група АВ може да се прелее кръв от всички останали групи, поради което тя се означава като универсален приемател.
0
А В
АВ
Фиг.1. Възможности за кръвопреливане
Когато се прелива групово съвместима, но не едноименна кръв, съществува опасност аглутинините на дарителя (донора) да аглутинират еритроцитите на приемателя (реципиента). Или ако се прелее кръв от група А на реципиент от група АВ ( -- ), съществува вероятност - аглутининът от прелятата кръв да аглутинира В- аглутиногена в кръвта на реципиента. Установено е, че когато количеството прелятата кръв е малко, концентрацията на аглутините в нея е недостатъчна, за да аглутинират огромния брой еритроцити на приемателя. При преливане на повече от 300 ml кръв се достига аглутинационния титър, при което настъпва аглутинация на еритроцитите от кръвта, в която се прелива. При необходимо по-голямо количество от 300 ml прелята кръв, се изисква внасянето на кръв от едноименна група. Така може да се подмени цялото количество кръв. Прилага се при новородени с наследствени кръвни заболявания.
Когато се прелее групово несъвместима кръв от същия животински вид, се получава изоаглутинация. Когато прелятата кръв е от друг животински вид, настъпва хетероаглутинация. В резултат на това настъпва слепване на еритроцитите, последвано от разрушаването им. При това се отделят токсични продукти, които обуславят т.нар. хемотрансфузионен шок.
К.Ландщайнер и И.Винер (1940) откриха в човешката кръв още един аглутиноген, аналогичен с този, съдържащ се в еритроцитите на маймуната Macacus Rhesus. Поради това той беше наречен “резус фактор” (Rh- фактор). Той беше открит при следната опитна постановка: еритроцити от маймуната се инжектират в кръвта на заек. В резултат на това, в неговия организъм се изработват анти- Rh- аглутинини, които аглутинират еритроцитите на маймуната при повторно внасяне. На аглутинация се подлагат и еритроцитите на около 85% от хората. Следователно, те съдържат същия аглутиноген (Rh- положителни). В останалите 15% хора той отсъства (Rh- отрицателни).
Ако на Rh- отрицателен човек се инжектира Rh- положителна кръв, настъпва имунна реакция, при което се изработват анти-Rh-аглутинини. При повторно внасяне пак на Rh- положителна кръв, нейните еритроцити аглутинират.
По време на бременност вследствие на микротравми през плацентата става смесване на кръв между детския и майчиния организъм. Ако плодът е Rh- положителен, а майката е Rh- отрицателна, еритроцитите на плода, преминали в майчиния организъм, предизвикват имунизация и изработване на Rh- антитела. Тези антитела проникват в кръвта на плода и ако са с голямо концентрация, той може да загине и да настъпи “мъртво раждане”. Ако концентрацията е по-малка, настъпва обикновено преждевременно раждане. Детето, обаче, е с тежка хемолитична жълтеница. Анти-Rh-аглутинините се запазват продължително време, поради което, ако на такава майка по-късно се прелее Rh-положителна кръв, настъпва аглутинация на внесените еритроцити.
Еритроцитите с групова принадлежност към системата АВО могат, от друга страна, да бъдат Rh- положителни или Rh- отрицателни.
Освен описаните антигени, съществуват и редица други, които могат да се комбинират с основните, с което определят и биологичната специфичност на кръвта у даден индивид. Описани са много разновидности на аглутиноген А, като А1, А2……А7, а също и някои съвършено различни от описаните вече, като M, N, S, PP, фактори на Кел-Челано, на Дъфи и др. те нямат особено голямо значение за кръвопреливната практика, но се използват понякога в съдебномедицинската практика за установяване на родствени връзки между хората. Освен това, антигенните фактори са така устойчиви, че се запазват в трупа, дори в мумии.
Изследванията показват, че принадлежността на хората у нас към група 0 е около 32%, към А – 44%, към В – 16% и към АВ – 8%.
Физико- химични свойства на кръвта
Осмотично налягане. То е едно от основните свойства на кръвта. Представлява силата, с която водата от разтвор с по-малка концентрация преминава през полупропусклива мембрана към разтвор с по-голяма концентрация. Белтъчните молекули също обуславят осмотичното налягане поради изразената си хидрофилност. Тази част от осмотичното налягане, която се определя от концентрацията на белтъчните молекули, се означава като онкотично налягане.
Независимо, че неорганичните вещества в кръвната плазма са с много ниска концентрация (10 g/l), те имат голям относителен дял във формирането на осмотичното налягане. Неговата стойност се обуславя от броя на ударите за единица време, които получава единица площ на полупропускливата мембрана. Тъй като общият брой частици в разтвора от неорганични вещества в единица обем е по-голям от броя на високомолекулните органични съединения, те обуславят и по-високото осмотично налягане. Тъй като в електролитните разтвори частиците имат по-голяма кинетика, при равни останали условия те предизвикват по-високо осмотично налягане от неелектролитните. Осмотичното налягане на кръвната плазма се равнява на около 7,5 – 8 атмосфери, или около 290 mosm/kg, и се определя от точката на замръзването й, която е при температура с 0,560 С по-ниска от тази на водата. Посредством точката на замръзването се установява, че осмотичното налягане, еквивалентно с това на плазмата у животни с постоянна телесна температура, има 0,85 – 0,90% разтвор на NaCl. При животни с непостоянна телесна температура еквивалентен разтвор е 0,60 – 0,65% NaCl. Посочените разтвори се наричат изотонични за съответните групи животни. Разтворите с по-малка концентрация се означават като хипотонични, а разтворите с по-голяма – като хипертонични.
Осмотичното налягане е константна величина, която се регулира от редица механизми, обединени като функционална система. Основното ефективно звено на тази система са отделителните органи и на първо място бъбреците.
Алкално- киселинно равновесие. Израз на хомеостазата на вътрешната среда на организма е и поддържането на определено pH. То се определя от концентрацията на водородните йони (Н+). Независимо, че при обмяната на веществата се образуват големи количества Н+, концентрацията им в кръвта е стабилно регулирана величина. Кръвната плазма има слабо кисела реакция, като рН е около 7,36. Тъй като във формените елементи на кръвта се извършват непрекъснато обменни процеси, рН е с 0,5 – 0,7 единици по-ниско в сравнение с плазмата.
Поддържането на алкално- киселинното равновесие се осъществява чрез буферните системи на кръвта, отделяне на въглена киселина чрез белите дробове и отделяне на киселите продукти или задържане на алкалните в бъбреците.
В кръвната плазма се съдържат карбонатна, фосфатна и белтъчна буферни системи. Освен тях, в еритроцитите се намира и твърде ефективна хемоглобинова буферна система.
Буферната система може да бъде изразена с формулата:
К=НА/ВА,
където К е константа; НА – слаба киселина; ВА – сол на тази киселина;
Карбонатната буферна система се състои от H2CO3 и NaHC3O. поддържането на алкално- киселинното равновесие от карбонатната буферна система може да се проследи, като се прибави силна киселина (HCl) или силна основа (NaOH). Първият случай се изразява със следната последователност:
HCl + NaHCO3 NaCl + H2CO3 H2O + CO2
Така образуваната H2CO3 бързо се разгражда във воден разтвор до H2O и CO2. Част от водата и въглеродния двуокис се излъчват чрез белите дробове.
Вторият случай има следната последователност:
NaOH + H2CO3 NaHCO3 + H2O
Образуваната алкална сол, без да променя съществено рН се натрупва в организма във вид на алкален резерв, неутрализиращ киселите продукти на обмяната. Така алкалният резерв е около 18 пъти повече от H2CO3, което обяснява по-големия буферен капацитет за киселините, отколкото за основите. Това е биологично целесъобразно поради факта, че в процесите на обмяната се отделят много повече кисели, отколкото алкални продукти.
Фосфатната буферна система може да бъде изразена с отношение между едноосновната фосфорнокисела сол на K или Na към съответната двуосновна сол:
BH2PO4
B2HPO4
При добавяне на силна киселина, тя се свързва с двуосновния фосфат, като се получава слабо дисоциираща едноосновна сол (слаба киселина) и неутрална сол:
HCl + NaH2PO4 NaH2PO4 + NaCl
Ако към системата се добави силна основа, тя реагира с едноосновния фосфат и образува слабо алкална двуосновна сол:
NaOH + Na2HPO4 Na2HPO4 + H2O
При неутрализирането и на киселините, и на основите, излишните количества от едно- и двуосновни фосфати се излъчват чрез бъбреците.
Буферният капацитет на фосфатната система е значително по-малък от капацитета на карбонатната система.
Белтъчната буферна система е представена от плазмените белтъци и разположения в еритроцитите хемоглобин. Буферните свойства на плазмените белтъци се дължат на техните амфотерни свойства. В среда с кисела реакция, те се отнасят като основи и свързват киселите продукти, а в среда с алкална реакция реагират като киселини, свързващи основите. Реакцията в кисела среда протича по следния начин:
BP + H2CO3 HP + BHCO3
където В са йоните на К или на Na, а Р – протеин (плазмен белтък).
Значително по-голяма е ролята на хемоглобина като буферна система. Отделеният в тъканите въглероден двуокис навлиза в плазмата на еритроцитите, където под действието на карбоанхидразата се свързва с водата и образува HCO3 – H+. част от въглекиселия анион напуска еритроцитите и като се свързва с екстрацелуларния Na+, образува NaHCO3. Друга част остава в еритроцитите, като отнема К+ от хемоглобина и се получава КНСО3. Освободеният белтъчен анион на хемоглобина се свързва с Н+, като образува слаба дисоциираща се киселина, която по този начин определя буферните свойства на хемоглобина. В белодробните алвеоли процесите се извършват в обратен порядък, при което въглеродният двуокис и част от водата се излъчват чрез издишания въздух. Посредством хемоглобина се осъществява около 75% от буферната функция на кръвта.
Кръвоспиране -- кръвосъсирване
Поддържането на кръвта в течно състояние се осъществява от система на съсирващи и противосъсирващи фактори. Регулирането на двете системи става чрез активатори, инхибитори и антиинхибитори. Правилното функциониране на тези регулаторни системи осигурява в един случай нормалната консистенция и вискозитет на кръвта, а в други – осъществяването на частично кръвосъсирване в качеството на защитна реакция, предпазваща организма от масивна кръвозагуба при нараняване на кръвоносни съдове.
Защитната реакция на кръвосъсирване е сложен процес, в който вземат участие различни звена.
Първото звено, което се включва в реакцията на кръвосъсирване, са кръвоносните съдове. При нараняването им се получава тяхното рефлекторно свиване. То се подпомага от симпатикусо- адреналната система и хипоталамуса, включени в общия адаптационен синдром на стреса. Така нараняването и болевото дразнене включва в реакция симпатикуса. Отделя се адреналин от медулата на надбъбреците и вазопресин от задния дял на хипофизата. Всички включени звена осигуряват свиване на кръвоносния съд и възпрепятстват изтичането на кръв от него.
На фона на процесите в кръвоносните съдове се включват и механизмите на кръвосъсирване, които водят до окончателна хемостаза поради образуването на механична запушалка – тромб.
Кръвосъсирването е сложен процес, в осъществяването на който вземат участие редица системи и вещества, в голямата си част още ненапълно проучени. П.Дени (1856) е установил, че изолираният от него фибриноген е предшественик на крайния продукт в процеса на съсирването – фибрин. По-късно Шмид (1863) установява наличността на вещество, което стимулира превръщането на фибриногена във фибрин, като създава своята теория върху кръвосъсирването. Неговите проучвания показаха, че тези процеси имат ензимен характер, в резултат на което той през 1876г. изгради своята първа ензимна теория за кръвосъсирването. Последваха редица разработки, които допълниха познанията за процесите на кръвосъсирването, въз основа на което през 1892 – 1895г. Шмид формулира втора ензимна теория. Според някои учени от това време, в кръвта се съдържали протромбин и фибриноген. При разрушаването на тъканите се отделя зимопластично вещество, превръщащо протромбина в тромбин, който се адсорбира върху фибриновия съсирек.
Таблица 2
Международна номенклатура на кръвосъсирващите фактори
и техните символи
фактор | наименование | свойства |
I | фибриноген | Разтворим белтък – основното вещество на фибрина |
II | протромбин | Гликопротеин от глобулиновата фракция на плазмата. В резултат от протеолитично разграждане от него се получава тромбин |
III | тъканен тромбопластин | Липопротеинов комплекс с най-висока активност в съдовия ендотел и атероматозните плаки |
IV | калциеви йони | Катализират няколко от етапите на тромбообразуването |
V | проакцелерин, Ас-глобулин (AcG) | Ускорява превръщането на протромбина в тромбин, химически лабилен |
VI | ……………….. | Оказа се, че е смес от фактори V и VII |
VII | проконвертин (PeV, SPCA) | Ускорява превръщането на протромбина в тромбин |
VIII | антихимофилен глобулин | Необходим е за образуването на тромбопластина; при липсата му се развива хемофилия А |
IX | плазмен тромбопластинков компонент, антихемофилен фактор B.Christmas-фактор | Плазмена съставка, необходима за образуването на кръвния тромбопластин |
X | Stuart-Prower- фактор | Допринася за нормалното кръвосъсирване |
XI | Антихемофилен фактор С, плазмен тромбопластинов антецедент (РТА) фактор на Rosenthal | Допринася в слаба степен за извършване на кръвосъсирването за нормално време |
XII | Плазмен фактор на Hageman, контактен фактор | Обуславя бързо съсирване на кръвта при контакт със стъклена тръба |
XIII | Фибрин-стабилизиращ фактор на Laki-Lorand | Стабилизира образуването на фибринова мрежа |
Последвалите разработки доведоха до откриването на голям брой вещества и фактори, вземащи участие в процеса на кръвосъсирване, което наложи в 1954г. в Базел да се създаде Международен комитет за стандартизиране на номенклатурата на кръвосъсирващите фактори. Приета беше система, в която плазмените фактори да се означават с римски цифри, а тромбоцитните – с арабски. При това номерацията съответства на хронологията на откриването, а не на последователността на кръвосъсирването (вж.табл.2).
Големият брой фактори и ненапълно изяснените механизми създават предпоставка за наличността на много нюанси в представата за процесите на кръвосъсирване. От дидактически съображения представяме един по-опростен модел на кръвосъсирването (фиг.2).
Вътрешна с-ма Външна с-ма
Фиг.2. Схема за кръвосъсирването
Процесите на кръвосъсирването преминават през няколко фази. Основен момент в процеса е превръщането на разтворения в кръвта плазмен фибриноген в структурен фибрин. Това става при взаимодействието на две коагулационни (кръвосъсирващи) системи – вътрешна и външна. Началото на този процес се включва от контакта на кръвта с разрушените тъкани. Нарушената йонна динамика в травмирания съд създава електростатични сили, които привличат и задържат отрицателно заредените формени елементи на кръвта. В резултат на този контакт става активирането на факторите от вътрешната система. Активираният фактор на Хагеман (XII) въздейства върху тромбоцитите и предизвиква тяхната агломерация и разрушаване (вискозна метаморфоза). По този начин, се образува тромбоцитен бял тромб и се отделя заложеният в тях тромбоцитен фактор 3. Факторът на Розентал (XI) взаимодейства с факторите VIII, IX, X в присъствие на фосфолипиди и Ca++, при което се получава сложен активиращ комплекс, наречен междинен продукт I. Той взаимодейства с тромбоцитен фактор 3, при което се получава междинен продукт II. От друга страна, в присъствието на С++ става взаимодействие на факторите X и VII, при което се пуска в ход външната коагулационна система. Образувания комплекс активира тъканния тромбопластин и го превръща в тъканен междинен продукт. Фактор V взаимодейства с него и с междинен продукт II от вътрешната система, при което се образуват активните плазмен тромбопластин и тъканен тромбопластин. Всички тези превръщания се осъществяват в една предварителна фаза, която заема най-голямата част от времето на кръвосъсирване.
При фаза I активираните тромбопластини въздействат на протромбина и в присъствието на Ca++ чрез протеолиза го превръщат в тромбин. Тромбинът е протеиназа и по автокаталитичен път спомага за бързото протеолитично превръщане на останалия протромбин в тромбин.
Във фаза II тромбинът превръща фибриногена във фибрин. Това превръщане се осъществява в две фази. В ензимната фаза тромбинът осъществява ограничена протеолиза на фибриногена, при което се освобождават два полипептида – А, В и въглехидрати, като се образува фибрин мономер. Реакцията има обратим характер. Неензимната фаза се състои в полимеризацията на фибрин мономер в присъствието на Ca++ във фибрин полимер, който под действието на фибрин- стабилизиращ фактор (XIII) от плазмата и Ca++ се превръща в стабилен фибрин. Образувалите се фибринови нишки показват напречна набразденост с периодичност от около 230 Å. Те образуват сложна мрежа, в която се задържат формените елементи на кръвта. Получава се червен тромб, здраво свързан със стените на кръвоносния съд и околните тъкани. Фаза III на кръвосъсирването представлява ретрахирането на образувания вече стабилен фибрин под влияние на тромбоцитен фактор 8. Ретракцията на фибрина води до сгъстяване на съсирека и сближаване краищата на раните, при което се получава окончателна хемостаза. Процесът завършва след 2- 3 h.
След известно време се наблюдава постепенно асептично ензимно разтваряне на образувания тромб (фибринолиза). Фибринът и фибриногенът се разграждат до поли- или фибринопептиди и аминокиселини. При това проходимостта на кръвоносния съд се възстановява. Самата фибринолиза се осъществява от сложна ензимна система. Под влияние на кръвен и тъканен активатор неактивният плазминоген се превръща в активен плазмин, който всъщност осъществява самата фибринолиза.
Съдосвиването като елемент на хемостазата при гръбначните животни с отворена кръвоносна система (миксини) няма такова значение, както при гръбначните със затворена кръвоносна система. При тях обаче налягането на кръвта има много по-ниска стойност, което възпрепятства значителната кръвозагуба.
При повечето безгръбначни са налице и двата компонента на хемостазата, характерни за гръбначните – свиване на кръвоносния съд и кръвосъсирване. Най-простият механизъм се състои в аглутинация на кръвните клетки без участието на плазмени белтъци. В резултат на тази аглутинация, се образува мрежа от слепени формени елементи. При тяхната ретракция се получава свиване на нараненото място и окончателно кръвоспиране.
Ензимни превръщания на нестабилните плазмени белтъци се наблюдава при много членестоноги и особено при ракообразните. Биохимичната същност при тях обаче коренно се различава от тази при гръбначните.
Разнообразието на биохимичните механизми на кръвосъсирването показва, че в хода на еволюцията те многократно се възниквали независимо един от друг.
Противосъсирваща система. Освен кръвосъсирващата система, в организма се съдържат редица вещества и фактори, които се обединяват в противосъсирваща система. В естествени условия фибриногенезата и фибринолизата представляват перманентен вътресъдов процес. Той осигурява, от една страна, готовност за бързо включване на защитната хемостазна реакция, а, от друга, предотвратява съсирването на кръвта в съдовете и тяхното тромбозиране. Фактори на противосъсирващата система са хепарин, антитромбин и антитромбопластични инхибитори. Те се наричат физиологични антикоагуланти.
Хепаринът представлява комплекс, съставен от мукополизахариди. Образува се в черния дроб, белите дробове, базофилните левкоцити и др. Той проявява своето действие, като се свързва с плазмен белтъчен кофактор (антитромбин III) и образува кофактор – хепаринов комплекс. Той потиска активността на тромбопластина, а също и на тромбина, с който вероятно образува обратим комплекс.
Антитромбин III представлява белтъчен плазмен антикоагулант, който намалява активността на тромбина. Хепаринът усилва неколкократно активността на антитромбина.
Антитромбопластичните инхибитори са липоидни вещества, които вероятно блокират някои от звената, вземащи участие в образуването на тромбопластиногените. Познати са два антитромбопластични фактора – антикефалин и антитромбопластичния фактор на Оверман.
Противосъсирващо действие оказва фибринолитичната система, а също и съдовият ендотел. Той има афинитет към отрицателните белтъчни молекули, с което създава електростатични условия за отблъскване на отрицателно заредените тромбоцити. Остатъчните продукти, активиращи кръвосъсирването, се разрушават в черния дроб.
Регулацията на кръвосъсирването се осъществява от сложна рефлексно- хуморална система. В бавните процеси на тромбообразуването се намесват хуморалните фактори хепарин и антитромбин, които директно неутрализират активността на тромбина.
Когато стане рязко активиране на продуктите, осъществяващи съсирването, наблюдава се бързо активиране и на противосъсирващите механизми. Тяхното включване става по рефлекторен път. Източник на информация са хеморецепторите, а центровете на рефлексната дъга са разположени в ретикулната формация на продълговатия мозък. В резултат на това, се повишава количеството на хепарина и особено на активаторите на плазминогена. По такъв начин се включва и системата на фибриолизата, при което образувалият се вече фибрин се разтваря.
Парасимпатикусовата нервна система засилва процесите на антикоагулация, докато симпатикусовата, обратно, -- стимулира кръвосъсирването. Симпатикусът заедно с някои хормонални влияния взема участие при протичането на стресовата реакция, при което се активират всички защитни системи в организма, включително и системата кръв.
Активирането и инхибирането на фибринолитичните процеси може да се извършват или бързо, взривообразно, или бавно и постепенно. Тази особеност се дължи на наличността на бързо и бавно действащи проактиватори, активатори и инхибитори, които се намират в състояние на динамично равновесие. При някои обстоятелства настъпва дисхармония в действието им. Когато настъпи бързо активиране при бавно протичащо инхибиране, се наблюдава повишена склонност към кръвоизливи (хеморагична диатеза). Когато е налице бавно активиране на фибринолитичните процеси и бързо развитие на инхибирането, се наблюдава склонност към вътресъдово съсирване на кръвта и образуване на тромби. Те обикновено са фиксирани към съдовата стена, но понякога могат да се откъснат и да запушат някои от артерийните съдове.
ВЪЗНИКВАНЕ И РАЗВИТИЕ НА НАУКАТА
ЗА НАСЛЕДСТВЕНОСТТА
ОСНОВНИ ПОНЯТИЯ И ПРЕДСТАВИ
Наследственост и изменчивост. Най-общо наследствеността се определя като способност на организмите да предават совите признаци и свойства на потомството си. Това предаване, обаче, обикновено не е пълно и не става винаги по един и същ начин за всички потомци, ето защо поколението не прилича изцяло на родителите, нито отделните деца на едно семейство са напълно подобни едно на друго. Изключение правят еднояйчните близнаци, както и потомството на организми, които се размножават вегетативно, най-често растения, например овощните видове (ябълката, крушата, сливата и т.н.), картофите различни декоративни растения (цветя и храсти). Както е известно, при вегетативното размножаване (чрез присаждане, вкореняване, издънки, клубени, грудки и т.н.) се получава потомство от индивиди, които практически са напълно сходни с родителския сорт и помежду си. Ако размножим обаче един сорт ябълка или друг вид от посочените растения от семе, т.е. – по полов начин, в полученото потомство не само отделните растения силно ще се различават помежду си, но нито едно от тях ням да наподобява изцяло майчиния сорт. Тези различия и много други прояви от подобно естество, които водят до огромното многообразие на организмовия свят, отразяват другата основна особеност на организмите, изучавана от генетиката – изменчивостта.
Както наследствеността, така и изменчивостта също се проявява по различен начин и може да се дължи на съвършено различни причини. Така например, ако отгледаме индивиди от един и същи вид, сорт или порода при различни условия на хранене, температура, влажност и т.н., между тях може да възникнат значителни различия под влияние на посочените фактори на средата, макар и да се от един и същ вид (сорт, порода), т.е. макар и да имат еднаква или сходна наследственост. Такива промени са известни като модификации, а самата изменчивост се нарича модификационна изменчивост. Много изследвания показват, че модификациите настъпили у родителите поради посоченото влияние на средата, не се предават на тяхното потомство, макар, че могат да дадат временно отражение върху него (последействие на модификацията). Следователно, модификациите представляват типична форма на ненаследствена изменчивост, на която се дължи главно голямото разнообразие на организмовия свят. Да вземем за пример хората. Ако майката и бащата се различават по различни белези – цвета на косата или на очите, чертите на лицето, телесната конструкция и др., -- какъвто е случаят при повечето бракове, то в тяхното потомство и в следващите поколения ще се наблюдават индивиди, които не само съчетават по различен начин особеностите на родителите, но може да притежават характерни черти от други родственици (дядо, баба, чичовци, лели и т.н.) или да показват нови, присъщи само на тях белези. Още по-голямо е това разнообразие в потомствата на смесени междурасови бракове, например от брак между негър и бяла жена или обратно – от негърка и бял мъж, при които в следващите потомства се среща значително разнообразие по отношение на цвета на кожата, на косата, на къдравостта, на формата на носа, на устните и на много други особености. Такова разнообразие е характерно и за потомствата, получени от кръстосването на различни породи зайци, овце, коне и различни сортове растения. Установено е, че подобни прояви се дължат на сложното рекомбиниране и взаимодействие на наследствените заложби, внесени от родителите в потомството. Понеже в тези случаи причина за наблюдаваните изменения в потомството е кръстосването (хибридизацията) между родители с различна наследственост, такива промени са познати като хибридни комбинации, а самото явление се означава най-често като хибридна изменчивост, която за разлика от модификациите има наследствен характер, защото се дължи на съчетаването в потомството на определени наследствени заложби от родителите.
Има и друг тип наследствени изменения – мутациите, които не се дължат на генетично рекомбиниране, а на изменяне на самите наследствени заложби поради различни външни влияния – на радиация, химични агенти и др.подобни причини, наречени поради това им действие мутагенни фактори. За илюстрация на този тип изменчивост може също да се посочат примери от човека. Известно е например, че в потомството на баща и майка негри може да се роди като голяма рядкост албинос, т.е. – дете със съвсем бяла кожа и косми и с червени очи. Това показва, че заложбите, от които зависи образуването на пигментите, даващи тъмния цвят на кожата, космите и очите, са претърпели някаква промяна и не са повече в състояние да контролират образуването на тези пигменти. Такива мутации- албиноси са познати и при бялата раса, а също при много животни и дори при растенията, където се срещат безхлорофилни мутанти с бели листа. Това са примери за мутационна изменчивост – тя може да засегне наследствените заложби, от които зависят не само морфологичните признаци, но и много важни физиологични, биохимични и други особености на растенията, животните и човека. Мутационната и хибридната изменчивост са двата основни източника на генетичното разнообразие в организмовия свят и дават главния материал за еволюцията на организмите. Очевидно, изменчивостта е толкова характерно за живата природа явление, колкото и самата наследственост. Всъщност, наследствеността и изменчивостта представляват едновременно единство и противоречие, тъй като изменчивостта нарушава наследственото сходство между сродните организми, но, от друга страна, осигурява предаването от едно поколение на друго на промените, настъпили в организмите по пътя на наследствената изменчивост – хибридна и мутационна.
Генотип, фенотип, норма на реагиране. Развитието на всеки индивид протича при сложното взаимодействие между неговите наследствени заложби и условията на заобикалящата го среда. Ако организмите се развиват при еднакви условия на средата и въпреки това се различават помежду си, тези различия очевидно се дължат на различните им наследствени заложби, и, обратно, индивиди с еднакви наследствени заложби, развиващи се при различни условия на външната среда, ще показват различия, които се дължат на модификации, т.е. – на ненаследствени промени под влияние на тези условия. Всъщност, различията, които наблюдаваме между организмите, се дължат най-често на едновременно на наследствени причини (хибридни комбинации и мутации) и на модификации, защото много рядко се срещат индивиди с абсолютно еднаква наследственост, а условията за живота на отделните индивиди също не могат да бъдат напълно еднакви. Разбира се, този принцип не трябва да се абсолютизира, тъй като може да се получат индивиди, практически с еднаква наследственост (еднояйчни близнаци, растения, получени от вегетативно размножаване на един- единствен майчин индивид или от една чиста линия при самоопрашващите се растения), а също така е възможно при генетичните изследвания да бъдат създадени относително еднакви външни условия за група индивиди, чрез което може да се установят със сравнително голяма сигурност съществуващите генетични различия между тях.
За изясняването на всички тези взаимоотношения между организма и заобикалящата го среда, помагат въведените в генетиката понятия генотип и фенотип. Генотипът е наследствената основа на индивида, неговите наследствени заложби, които обуславят способността му да реагира по определен начин на заобикалящите го условия и да развива едни или други свои особености, свойства и признаци. Съвкупността от всички тези признаци и свойства представлява неговият фенотип. Ясно е, че генотипът е съчетание на наследствените заложби, докато фенотипът е резултат от взаимодействието на тези заложби и условията на външната среда. Понеже много от условията на външната среда варират в широки граници, на един и същ генотип може да отговарят много фенотипни състояния в зависимост от условията, при които е протекло развитието на организмите. Границите, в които може да се изменя фенотипът по отношение на даден признак под влияние на определен фактор или на комплекс от фактори на външната среда при един и същ генотип, очертават нормата на реагиране на организма по отношение на този признак. Понеже тези граници се определят от генотипа, те може да бъдат надхвърлени само ако се изменят генотипните, т.е. – наследствените особености на организма.
Като пример за такива взаимоотношения между генотипа и фенотипа се сочи случаят с китайската иглика (Primula chinensis). Една от разновидностите на това растение има особеността, че при обикновени условия цъфти червено, но поставено в оранжерия при висока температура и висока влажност, започва да образува бели цветове. Следователно, фенотипът на растението при новите условия се изменя, въпреки, че неговият генотип не е претърпял промяна,което може лесно да се установи, ако същото растение бъде пренесено при нормална температура и влажност, където наново започва да образува червени цветове. Липсата на някакви наследствени изменения се доказва и от факта, че семената, взети от белите или червените цветове, дават растения, които също имат способността да образуват червени цветове при сравнително ниска температура и влажност, и бели – при висока температура и влажност. Това показва, че по наследство се предава не самият признак червени или бели цветове, а някаква наследствена заложба, която обуславя типа на реагиране, т.е. нормата на реагиране на растението към външните условия по отношение на оцветяването. Тя обаче има определени граници, тъй като не може да бъде предизвикано появяването на цветове в друг нюанс – жълти, сини, виолетови – при каквито и условия да бъде поставено растението.
Може да се посочат много примери от изследванията на различни учени специално по този въпрос, а също и от самия живот. Под влияние на слънчевите лъчи например кожата на един и същ човек може да потъмнее повече или по-малко в зависимост от силата и продължителността на облъчването, което показва, че при един и същ генотип фенотипното изразяване на признака (цвета на кожата) може да бъде различно, но все пак в известни граници, определени от генотипа. Мургавият човек потъмнява по-бързо и по-силно от блондина, защото генотипно те са различни по отношение на наследствените заложби, определящи тяхната норма на реагиране към слънчевите лъчи. В зависимост от това, дали изобилно или недостатъчно са хранени, животни от различни породи достигат различно тегло, понеже имат различен генотип, определящ тяхната норма на реагиране към условията на хранене.
Много изследвания показват, че различните признаци се отличават с различно широка норма на реагиране. Някои признаци се изменят в много широки граници при изменянето на определени условия на средата, а други, обратно, са много консервативни и при каквито и да са промени на външните условия остават практически непроменени. Така например, кръвната група на един човек (А, В, АВ, 0) не може да се измени независимо от това, при какви условия ще се развива и живее той: ръстът (височината) му може да се измени, макар и в тесни граници, в зависимост от определени условия и изкуствени въздействия (физически упражнения и др.), теглото му може да варира в още по-широки граници в зависимост от храната и други условия. Това се отнася и за духовните прояви, интелекта, способностите, някои от които може да се изменят под влияние на обучението, възпитанието и други фактори на социалната среда в по-тесни или по-широки граници съобразно с нормата на реагиране по отношение на тези прояви, определени от генотипа на съответния индивид.
Относително значение на средата и наследствеността. Направеният анализ позволява да се даде правилен отговор на един много важен въпрос, по който и досега се срещат различни гледища. Кое е по-важно за развитието на индивида, бил той растение, животно или човек: неговият генотип, т.е. наследствените заложби, с които започва живота си като една единствена клетка – оплоденото яйце, или условията на средата, при които ще расте и ще се развива от зачатието си до своята смърт?
Някои твърдят, че решаваща е наследствеността, други на мнение, че условията на средата са най-важният фактор за развитието на всеки организъм, а не липсват и схващания, според които и двата вида причини са еднакво важни. Всъщност, нито едно от посочените гледища не е строго научно обосновано, тъй като отговорът на този въпрос може да бъде различен в зависимост от това, за какви организми става дума и кои признаци и свойства се имат предвид. Действително във всички случаи реакциите на организмите към заобикалящите ги условия са генетично детерминирани, т.е. зависят от техния генотип, но те са зависими и от типа на организма. При микроорганизмите и растенията тези реакции са най-примитивни, свързани със сравнително прости механизми, които действат на молекулно, клетъчно или организмово ниво, включително различните тропизми, настични движения и таксиси; животните реагират на средата със своите инстинкти и рефлекси, които представляват в повечето случаи съответстващи на условията реакции на централната нервна система, а при човека се намесват участието на висшата нервна дейност и съзнанието, определящи качествено нов тип реакции към външната среда, която включва също така нови, специфични за човека елементи, като условията на социалната среда, активната трудова дейност и т.н. Всичко това несъмнено дава отражение върху типа на взаимоотношенията между наследствените и екзогенните фактори и върху относителното им значение при различните организми.
Много важно е също при разглеждането на този въпрос да се има предвид конкретно за какви признаци и свойства на организма става дума. Очевидно е например, че за кръвната група, към която принаджи даден индивид, решаващо, практически изключително значение има наследствеността, т.е. – неговият генотип, защото външните условия с нищо не могат да изменят този признак, докато много други признаци и прояви, включително и от духовната сфера, може да бъдат повлияни и изменени в значителни или по-тесни граници под действие на различни фактори на средата. Колкото по-широки са тези граници, толкова по-основателно е да се смята, че за проявяването на съответния признак преобладаващо значение има средата и, обратно, колкото по-тесни са границите на нормата за реагиране на организма за даден признак, толкова повече нараства значенеито на наследствеността за неговото проявяване (фиг.3).
Следователно, съвременните генетични знания не позволяват да се правят обобщения за по-голямото значение на наследствеността или на средата “изобщо”, а налагат конкретен подход и анализ на всеки отделен случай, при който трябва да се реши този въпрос.
Фиг.3. Диаграма за относителното влияние на средата и наследствеността в развитието на различните признаци и свойства на организмите. Бялото поле означава влиянието на средата, а защрихованото – на наследствеността. Двупосочните стрелки показват амплитудата на вариране на признаците под влияние на средата.
Наследственост и унаследяване. От оплодената яйцеклетка на едно животно от даден вид се ражда животно от същия вид, а от оплоденото яйце на човек се ражда винаги човек. Това е накарало още първите изследователи в тази област да смятат, че оплоденото яйце, или както е прието да се нарича още, зиготата, съдържа някакви материални елементи – наследствени зачатъци или заложби, които определят хода на развитието и проявяването на различните видови, породни и индивидуални особености на оформения вече индивид. Това е същността на наследствеността като свойство на всеки организъм. Предаването на тези елементи от поколение на поколение, което се осъществява чрез половите или други размножителни клетки, представлява същността на унаследяването. Най-важните въпроси на генетиката се отнасят до материалната същност на наследствеността като свойство на организмите и до закономерностите на унаследяване като процес на предаване на наследствените заложби от една генерация на друга. С напредъка на познанията в тази област изникват друга група въпроси – какъв е характерът на причините за наследствената изменчивост (хибридна и мутационна) и може ли проявите, свързани с наследствеността, унаследяването и изменчивостта, да бъдат управлявани в желаната от учените насока.
Изясняването на всички тези въпроси стана възможно, след като бе опозната материалната същност на наследствените заложби – гените. На основния проблем – материалната същност на гена и на генното действие – е било подчинено фактически цялото развитие на генетиката – от зараждането й като наука до наши дни.
ОТКРИТИЕТО НА МЕНДЕЛ – НАЧАЛО НА ГЕНЕТИКАТА
Умозрителни хипотези за наследствеността. Способността на организмите да предават своите свойства на потомството е така очевидна, че е направила впечатление още на първобитния човек, който е започнал дори да използва тези свои наблюдения за практически цели. Има доста сигурни данни, че още през каменния век обитателите на някои области в Близкия изток въз основа на практически навици и умение са успели да създадат от дивите им прототипове някои от отглежданите и до днес видове селскостопански животни и растения. В съчиненията на Хипократ, Аристотел и други гръцки философи се срещат редица мисли за наследствеността, но дори през Средните векове и Възраждането приносът на учените за изясняване на наследствените прояви е незначителен. През по-късен период, който обхваща главно XVIII век, се води борба между гледищата на учените за това, дали в половите клетки на родителите се съдържа в миниатюрен вид, готов формиран, зародишът на бъдещия индивид (преформация) или зародишът възниква от една неорганизирана начална маса (епигенеза). Тези спорове между “преформистите” и “епигенетиците” не довеждат до нещо ново, макар и да се оказват много полезни за следващото развитие на науката. Дори и по-късно, през първата половина на XIX век, липсват сериозни опити за експериментално изследване на наследствените явления и учените се занимават главно с умозрителни построения, резултат от които са някои хипотези или умозрителни теории. За отбелязване е, че самият Дарвин предлага такава “теория”, наречена от него “временна хипотеза за пангенезиса”, според която в половите клетки се натрупват наследствени частици, наречени от него гемули, дошли от всички части и органи на тялото чрез кръвта или движещите се в растението сокове. При развитието на новия организъм от оплоденото яйце тези наследствени зачатъци се пренасят по обратен път към съответните органи и се превръщат в такива клетки, от каквито са произлезли, като по този начин изграждат тялото на съответния индивид.
За да провери тази хипотеза, Галтон прелива кръв от черни зайци на бели и установява, че чуждата кръв не предизвиква промяна в цвета на космената покривка, поради което отрича хипотезата на Дарвин и предлага друга хипотеза. По-късно Негели, известен ботаник, прави крачка напред с допускането, че цялото съдържание на клетката не е еднакво важно за предаването на наследствените заложби, които според него са съсредоточени главно в ядрото. То именно съдържа наследствената плазма, която той нарича идиоплазма за разлика от останалото съдържание на оплоденото яйце, трофоплазмата, наречена така поради функцията, която има за изхранване на младия зародиш. Основание за това му дава известният по това време факт, че сперматозоидът, който съдържа почти “голо” ядро, т.е. – с много малко цитоплазма, и е десетки хиляди пъти по-малък от яйцеклетката, внася в потомството толкова наследствени заложби, колкото и яйцеклетката.
Една от най-добре аргументираните хипотези през този период е предложената от Вайсман “теория на наследствената (зародишната) плазма”, която той развива в един от своите трудове, публикуван през 1892г. подобно на Негели и той свързва наследствеността с клетъчното ядро, като посочва точно и ядрения материал – хроматина като носител на наследствените заложби. Най-малките, невидими с микроскоп частици, влизащи в състава на хроматина, Вайсман нарича биофори, а най-висшите единици, в които те са организирани – детерминанти, отговарящи според него на хромозомите – телца със специфична форма и големина, в които се оформя хроматинът по време клетъчното делене. Макар да изпада в известни противоречия с теоретиците върху наследствеността преди него и по негово време, с тези схващания вайсман се доближава до съвременната хромозомна теория и дава важни насоки за развитието на възгледите за материалната същност на наследствените явления. В някои отношения дори неговата хипотеза има качествата на теория, понеже се основава на голям брой факти от цитологията – науката за клетката. Същевременно става все по-ясно, че единственият правилен път към изясняване на проблема са експерименталните изследвания.
Като синтез на всички тези умозрителни построения в края на миналото столетие (1899г.) Хуго де Фриз предлага една друга концепция – за “интрацелуралния пангенезис”, в която са съчетани елементи от хипотезите на Дарвин, Негели и Вайсман. Материалните наследствени единици, определящи наследствените свойства, де Фриз нарича пангени. Особено оригинално в неговата хипотеза е допускането, че пангените се намират в ядрото на клетката в пасивно състояние и само някои от тях се активират в определени моменти, за да определят свойствата на дадена клетка. Интересно е, че в тази си част хипотезата на Хуго де Фриз има нещо общо със съвременните представи за действието на гените през онтогенезата (индивидуалното развитие). Навремето, обаче, на нея обръщат малко внимание, тъй като назряват събития в биологията, които сочат съвсем нови пътища за разкриване на загадката около наследствеността. Най-важното от тях е “преоткриването” на Менделовите закони точно в началото на века (1900г.).
Метод на Мендел. Характерно направление за изследване на наследствените явления през XVII – XIX век е кръстосването (хибридизацията) на различни видове, разновидности и сортове растения и проследяването на начините, по които се предават родителските белези в полученото хибридно потомство. Особено внимание заслужават в това отношение изследванията на Кьолройтер, Сажре, Ноден и други учени от този период. Те правят ценни наблюдения върху хибридите и техните потомства и достигат до определени изводи, без да доловят обаче някакви съществени закономерности, докато най-после през 1865г. видният чешки учен Грегор Мендел, тогава монах от августинския орден, прави опити, които му позволяват да разкрие основните закономерности, при предаването на наследствените заложби от родителите на потомството. Резултатите от тези опити той докладва на 8 февруари и 8 март 1865г. на заседания на Дружеството на естествоизпитателите в Бърно (Чехия), а през следващата година те са публикувани в списанието на същото дружество под заглавието “Опити върху растителни хибриди”. Тези резултати обаче, за които се оказа, че имат огромно значение за цялата биологична наука и представляват основа на съвременната генетика, остават неизвестни за науката цели 35 години. Едва през 1900г. трима учени – Коренс в Германия, Хуго де Фриз в Холандия и Чермак в Австрия – едновременно и независимо един от друг получават резултати от хибридизационни опити с различни растения, които разкриват важността на направеното от Мендел откритие.
ПРИЛОЖЕНИЕ НА ГЕНЕТИКАТА
В МЕДИЦИНАТА
ЗАДАЧИ И МЕТОДИ НА МЕДИЦИНСКАТА ГЕНЕТИКА
Нормална и патологична наследственост на човека. Както всички живи същества, и човекът се подчинява на законите на наследствеността. След животните, растенията и микроорганизмите, естествено е да се стремим да изучим всичко, което се отнася до нашата собствена наследственост. Израз на този стремеж е бурното развитие на изследванията в тази област, което доведе до разкриването на важни факти относно нормалните и патологичните прояви на наследствеността при човека. Наред с данните за генетичната обусловеност и за начина на наследяване на много от нормалните признаци и свойства, бе изяснена в значителна степен ролята на наследствената изменчивост (мутационна и хибридна) за възникването на различни патологични състояния – наследствени болести, аномалии в развитието, уродства и др. като се имат предвид фактите от животинския и растителния свят, не е изключено и при човека да възникнат в резултат на генетично рекомбиниране и мутация промени и в положителна насока, но досегашните изследвания показват, че както при всички живи същества, така и при човека повечето хромозомни и генни мутации водят до отрицателни прояви – най-често различни болестни състояния.
По отношение на “нормалната” наследственост на човека, най-много данни има за начина, по който се унаследяват такива особености като цвета и формата на очите, особеностите на косата (цвета, къдравостта), цвета ма кожата, чертите на лицето (особеностите на носа, ушите и скулите и т.н.), височината на тялото, някои особености на телесната конструкция, крайниците и десетки още морфологични белези. Представа за унаследяването на някои от тези особености дават фиг.4, 5 и 6.
Фиг.4. Унаследяване на някои особености на очите.
Фиг.5. Унаследяване на някои особености на носа.
Фиг.6. Унаследяване на формата на косата.
Днес антропогенетиката разполага също с известни данни за унаследяването на някои физиологични и биохимични различия между хората, на различия във вкусовите усещания и в реагирането им към някои лекарства и други фактори на средата, за унаследяването ма кръвните групи и т.н. Някои от тези свойства се унаследяват просто, моногенно; други са полигенно обусловени, най-често от полимерни гени или комплементарно генно взаимодействие. Има обаче и признаци и прояви, които по-трудно се поддават на точен генетичен анализ.
Съществуват, макар и недостатъчно точни указания за наследствената обусловеност на някои особености на психиката и поведението на хората, което проличава особено ясно от изследванията върху еднояйчни близнаци, например на бързината и начина на реагиране към различни дразнители, т.нар.стресови реакции и др. Наследствено обусловени са редица инстинкти, преди всичко основните физиологични действия, проявени веднага след раждането – бозаенето, смехът, плачът. Тези изводи се отнасят и до по-сложните характеристики на висшата нервна дейност – психоемоционалните прояви, различните способности, творческата надареност, вродените черти на интелекта, -- за която няма основание да се отхвърля известно наследствено предразположение независимо от голямото, в известни случаи решаващо влияние, което може да окажат на тяхното проявяване и развитие условията на средата (обучението, възпитанието, социалната среда, физичните, екологичните и други фактори).
За наследствения характер на подобни сложни признаци, свързани с психиката и нервната дейност, може да се съди от това, че те се създават обикновено на базата на по-прости. Това се отнася и до такива черти на характера като любознателността, способността за съсредоточаване, бързината на ориентиране в различни ситуации, които имат определена основа в генотипа независимо от това, че се поддават силно на външни въздействия.
Безспорно, това са много сложни проблеми, за изясняването на които възникнаха и много бързо се развиват специални научни области на границата между генетиката, психологията, педагогиката и социологията – педагогическата генетика, психогенетиката, социогенетиката и др. За тяхното развитие допринасят много непрекъснато увеличаващите се познания за генетиката на човека, включително и постиженията на медицинската генетика. Много от тези знания представляват и теоретичен интерес, но определено може да се каже, че в областта на частната генетика на човека и медицинската генетика въпросите от практически характер преобладават над теоретичните.
Важно е да бъдат изяснени два момента във връзка с генетиката на човека: 1) различните аспекти на проблема и 2) специфичните особености на “обекта” и свързаните с тях трудности при изследванията в тази област.
Що се отнася до аспектите, от казаното е ясно, че познанията от теоретичната генетика и частната генетика на човека днес се използват за изясняването на въпроси главно от две области: а) отнасящи се до човека като биологичен вид и организъм, подложен на действието на факторите, от които зависят наследствеността и изменчивостта на всички други живи същества, и б) отнасящи се до човека като биосоциално същество, т.е. като личност, която със своите индивидуални особености и прояви определя личната си съдба и влияе върху развитието на обществото.
Към първата група може да се причислят редица въпроси относно произхода на човека (антропогенезата), нормалната и патологичната наследственост при хората, процесите в човешките популации под действие на мутациите, генетичното рекомбиниране и отбора, който, макар да действа тук много по-ограничено, отколкото в растителния и животинския свят, има все пак някакво значение. Много важни са и въпросите за генетичния полиморфизъм на човешката популация като цяло, т.е. цялото население на Земята, за биологичния ефект от родствените и смесените бракове (междурасови и междунационални), за ролята на генетичните фактори за продължителността на живота и др. Безспорно, най-важни в тази област са въпросите на медицинската генетика.
Втората група обхваща въпроси, които може да бъдат обединени в един проблем – взаимоотношението и взаимодействието между генетичната и социалната програма в развитието на личността и обществото. Тук са от значение и данните за “генетиката на поведението” – област, която при животните напоследък се разработва много успешно, но при човека среща големи трудности поради специфичните, присъщи само на него особености като биосоциално същество. Тези трудности се дължат главно на две причини. От една страна, човекът е труден обект за генетични изследвания поради високата степен на хетерозиготност, характерна за индивидите на всяка панмиктна популация, и поради голямата хетерогенност на човешките популации. От друга страна, при него класическите генетични методи – изкуствената хибридизация и инцухтът, експерименталната мутагенеза, изкуственият отбор и т.н. са неприложими по понятни причини.
Наследственият полиморфизъм у хората се отнася не само до морфологичните им особености, чертите на характера, поведението и т.н., но и до много биохимични, физиологични, имунологични и други различия. Особено характерен в този аспект е полиморфизмът по отношение много ензими и други белтъчини в човешките популации и по отношение на кръвните групи, където наред с антигенната система на еритроцитите А, В, 0 са известни и много други – системите Le (Луис), MNSs, P, Rh (резус), Кел, Лютеран, Кид, Диего и т.н., някои от които са характерни дори само за отделни фамилии. Значително разнообразие е установено в човешките популации по отношение на белтъчните фракции на кръвния серум и типовете хемоглобин. Някои от вариантите по отношение на всички тези биохимични, физиологични и други особености, които се дължат на генни мутации, водят до сериозни заболявания, а други не са свързани с някаква точно определена патология. Чрез специални методи е установено, че гените, от които зависят подобни различия между хората, се намират в тях най-често в хетерозиготно състояние. Като се прибавят към това и различията по отношение на някои ензими, ензимни системи и други белтъчини, както и расовото разнообразие, получава се още по-пълна представа за богатия генетичен полиморфизъм на човешките популации. Значителна генетична хетерогенност се среща дори в една или няколко родствено свързани фамилии. Така се стига до извода, че в човешкия род, т.е. в общата популация, населяваща Земята, всеки индивид е уникален биологично и социално като личност. Дори еднояйчните близнаци не правят изключение. Въпреки наследственото си сходство, те показват индивидуални различния, придобити в процеса на биологичното и социалното им развитие.
Такъв хетерогенен материал е малко надежден за генетични изследвания дори при животните и растенията, но при тях с успех се прилагат инцухтът (родственото размножаване) и изкуственият отбор, чрез които се създават генетично хомогенни чисти и инбредни линии – много удобен материал за различни изследвания в генетиката. При човека трудностите произтичат не само от невъзможността да се получи и да се използва подобен материал за проучване чрез класическите методи на генетиката, но и от други неудобства, например ниската плодовитост и бавната смяна на поколенията.
Важността на проблема обаче е подтиквала учените да търсят пътища за преодоляване на тези трудности и техните усилия не са били напразни. Доказателство за това са големите успехи, постигнати напоследък в проучването на човешката наследственост, преди всичко постиженията на медицинската генетика.
Задачи и методи. От направения преглед се вижда тясното преплитане на въпроси, които се отнасят до нормалната и патологичната наследственост при човека. Съвсем ясно е, че трябва да се познават добре границите на нормата, за да се определят случаите, излизащи извън нея, включително и различните патологични състояния. Като се имат предвид и съществуващите преходи от норма към патология, би трябвало дори да се приеме, че генетиката на човека и медицинската генетика представляват единно цяло.
Същественото в случая е, че медицинската генетика изучава генетичните закономерности при човека от гледище на патологията, като се стреми да установи относителната роля на наследствеността и на средата в етиологията на наследствените болести с оглед на диагностицирането, профилактиката и лекуването им. Такова определение за задачите на медицинската генетика показва, че тя е с много широк обхват, като се има предвид, че индивидуалните генетични особености могат да окажат влияние върху протичането на болести, смятани доскоро за изключително екзогении, т.е. дължащи се на външни причини.
Медицинската генетика има и задачата да изучи източниците за генетично увреждане на човека – радиацията, някои химични мутагени, дезинфектанти, пестициди, техния тератогенен ефект, специфичното действие на някои лекарства върху индивиди с определен генотип (фармакогенетика), редица въпроси от имуногенетиката, свързани с наследствените болести, и т.н.
За разрешаването на всички тези задачи се прилагат различни методи, от които главно значение имат родословният метод, цитогенетичният анализ, близначният метод и методите на популационната генетика на човека.
Родословният (генеалогичният) метод е приложим, когато има данни за преките родственици – родителите и прародителите на пробанда (лицето, от което започва генеалогичният анализ) – или когато са известни неговите потомци също в няколко поколения. Въз основа на тези данни се построява родословна карта (родословно дърво) за болестта, като се използват символите, показани на фиг.7.
Фиг.7. Най-често употребявани символи при съставянето на родословна схема (“родословно дърво”) съобразно с европейската (1) и съветско- американската (2) сигнатура.
Съществуват все още известни разлики по отношение на тези символи, например между европейската и съветско- американската система, както и в означенията, използвани от отделни автори. Няколко примера за родословия по отношение на различни болести и аномалии са показани на фиг.8.
Фиг.8. Родословни схеми
за някои наследствени болести и аномалии при хората:
А- родословие за полидактилия (многопръстие); Б- родословие за катаракт (перде ма очите); В- родословие за брахидактилия (късопръстие): лицето III3 е първичен носител на патологичния ген, възникнал като мутация в гаметите на един от родителите (II3 или II4); Г- родословие на хипертрихоза на външното ухо, строго предаваща се по мъжка линия, понеже този дефект е в Y- хромозомата; Д- типично предаване на глухотата като рецесивен, свързан с пола признак; Е, Ж, З – три родословия за далтонизъм (цветна слепота): както се вижда, бащата не предава дефекта на потомството, докато при баща и майка далтонисти, цялото потомство носи същия дефект.
При добре комплектувани родословни карти може да се установи с твърде голяма сигурност участието на доминантни или рецесивни гени в предаването на болестта и локализирането им в автозомите или половите хромозоми. Естествено, понякога възникват и трудности поради различия в експресивността и пенетрантността на гените, в проявяването на симптомите на болестта в отделни лица от едно и също родословие, също и поради съществуването на генокопия за някои болести и др.
Цитогенетичният метод по същество предполага съпоставяне на данните от кариологичния анализ с фенотипния ефект от един или от друг тип нарушения на кариотипа. Често обаче под цитогенетичен метод в медицинската генетика се разбира само установяването на отклоненията от нормалния кариотип – полиплоидия, анеуплоидия, структурни хромозомни аберации, ненормални асоциации на акроцентричните хромозоми и т.н., -- без да е възможно във всички случаи такива нарушения на хромозомите да се свържат сигурно с определен фенотипен ефект.
През 1956г. бе изяснено от Дж.Тийо и А.Леван, че соматичните клетки на човека нормално съдържат 22 чифта автозоми и една двойка хромозоми – XX при жената и XY при мъжа, или общо за човешкия кариотип са характерни 23 хромозомни двойки (2n=46), както е показано на фиг.9.
Фиг.9. А, Б, -- хромозомни комплекси и кариограми на жената и мъжа;
В- идиограма на човешките хромозоми според Данверската класификация
и номенклатура (1960).
Според възприетата класификация тези хромозоми се разпределят в няколко групи – A, B, C, D, E, F, G – съобразно с големината им, центромерния им индекс, наличността на вторични прищъпвания, спътници (сателити) и други особености. След въвеждането на най-новите, фини методи за анализ на метафазните хромозоми с флуоресцентни оцветители и по Гимза, а също и чрез методите за молекулна хибридизация на нуклеиновите киселини са постигнати значителни резултати. Те позволяват още по-точно идентифициране на хромозомите и установяване на плоидните нарушения и хромозомните аберации – делеции, дупликации, инверсии, транслокации, пръстеновидни, дицентрични хромозоми и т.н. (фиг.10) – много от които са летални и предизвикват загиване на зародиша още в първите месеци на ембрионалното развитие, а други може да се свържат с определени клинични синдроми, т.нар. хромозомни болести. Цитогенетичният метод намира широко приложение за установяване на увреждащия ефект на радиацията и други мутагенни фактори, в резултат на което се развиха цели области, например медицинската радиационна цитогенетика.
Фиг.10. Човешките хромозоми при лентово оцветяване
(Парижка конференция, 1971г.):
q- дълго рамо; p- късо рамо. С бяло са означени лентите, неоцветяващи се или бледо оцветяващи се флуоресцентно с квинакрин (Q) и Гимза (G) и добре оцветяващите се с Q и G ленти, а защриховано – променливо оцветяващите се. Всяка лента се описва с хромозомния номер, символа на рамото, номера на участъка и номера на лентата и участъка. Например, 2p13 означава втора хромозома, късо рамо, първи участък, трета лента. За по-голяма яснота е дадена в по-голямо увеличение Х- хромозомата.
Близначният метод има особено голямо значение за определяне относителната роля на наследствеността и средата както за нормалните признаци и прояви у човека, така и за различните патологични състояния в най-широк смисъл. Известно е, че еднояйчните, или по-точно еднозиготните близнаци (ЕБ) се развиват от една зигота и затова притежават еднакви наследствени заложби, поради което различията между тях трябва да се отдадат на условията на средата. Двуяйчните (разнояйчните, двузиготните) близнаци (ДБ) се развиват от две различни, едновременно овулиращи клетки, оплодени от различни сперматозоиди (фиг.11). Ето защо те се различават генетично един от друг, понеже вероятността за генетична идентичност на двете яйцеклетки и двата сперматозоида, от които произхождат, е безкрайно малка, практически равна на нула. Освен двойни, познати са тройни, четворни и петорни близнаци.
Фиг.11. Схема на образуване на еднояйчни (монозиготни)
и двуяйчни (разнояйчни, двузиготни) близнаци.
Основен принцип при използване на близначният метод е сравняването на еднояйчни близнаци, развиващи се в относително еднаква среда (1), развиващи се в различна среда (2) и сравняване на двуяйчни близнаци, развиващи се в еднаква среда (3).
Като тест за определяне на относителната роля на наследствеността и средата се използва степента на сходство (конкордантност), респ. на несходство (дискордантност) между еднояйчните, респ. между двуяйчните близнаци по отношение на проучваното болестно състояние. При висока степен на конкордантност между еднояйчните близнаци по отношение на болестта в сравнение със степента на конкордантност при двуяйчните се допуска решаващото действие на определени генетични причини за проявяване на болестта и, обратно – при малка разлика в това отношение между еднояйчните и двуяйчните близнаци преобладаващо значение се отдава на екзогенните фактори. Същият критерий важи, когато се преценява относителната роля на наследствените и екзогенните фактори за нормалните признаци и прояви у човека.
В табл.3 са сумирани данни от различни автори за близначния анализ на някои нормални признаци и болести у човека. Повечето от наблюдаваните различия между степените на конкордантност при еднояйчните и двуяйчните близнаци са статистически достоверни, макар и с различна степен на доказаност, което говори за известно влияние на наследствените фактори почти във всички показани случаи. Най-подчертана е ролята на наследствеността при нормалните признаци (цвят на очите, на косата, форма на носа, на ушите), а по отношение на болестите, макар и в по-слаба степен, при шизофренията и маниакално- депресивната психоза, до известна степен при захарния диабет и сравнително най-малко при хроническия и острия ревматизъм. Други резултати от близначния анализ, които не са посочени в таблицата, говорят също така за известно участие на наследствените фактори при артериалната хипертония, коронарната тромбоза, бронхиалната астма и други болести. Отнася се за известно наследствено предразположение към болестта.
Таблица 3*
Признаци и болести | Общо изследвани двойки | Конкордантност (%) |
| | ЕБ | ДБ |
Цвят на очите | - | 99,5 | 28,0 |
Цвят на косите | - | 97,0 | 23,0 |
Форма на носа | - | 100 | 33-35 |
Форма на ушите | - | 98,0 | 20,0 |
Захарен диабет | 181 | 65,0 | 18,0 |
Хронически ставен ревматизъм | 42 | 47,3 | 17,3 |
Остър ревматизъм | 246 | 28,0 | 8,0 |
Шизофрения | 681 | 69,0 | 10,0 |
Маниакално- депресивна психоза | 75 | 96,0 | 19,0 |
Брусница | 3625 | 97,4 | 95,7 |
Коклюш | 2334 | 97,1 | 92,0 |
Скарлатина | 708 | 54,6 | 47,1 |
Дифтерия | 622 | 50,0 | 37,7 |
Варицела | 1013 | 92,8 | 89,2 |
Заушка | 584 | 88,4 | 72,1 |
Ангина | 513 | 51,1 | 39,7 |
Пневмония | 800 | 32,3 | 18,2 |
Полиомиелит | 47 | 35,7 | 6,1 |
Туберкулоза | 1316 | 52,8 | 20,6 |
Рак | 1071 | 11,0 | 3,0 |
* Данните са на Verschuer (1961), Reed (1955), Hauge, Hervald (1965), Мартынова (1970); заимствани са от Мартынова и Рывкин (1970).
Особен интерес представляват данните за конкордантността на инфекциозната заболеваемост, посочени в долната част на таблицата, които определено показват, че съществува наследствено предразположение при дифтерита, заушката, ангината, пневмонията и особено при полиомиелита и туберкулозата. За рака показателите за конкордантност са получени от осреднени данни на различни изследователи и също говорят за определено влияние на наследствените фактори независимо от слабата конкордантност както за еднояйчните, така и за двуяйчните близнаци.
За успешно прилагане на близначния метод е необходимо да се спазват редица условия: изследване на достатъчно голям брой близначни двойки без всякакъв предварителен подбор, безпогрешна диагностика на зиготността на близнаците, т.е. принадлежността им към еднояйчния (монозиготния) или двуяйчния (дизиготния) тип, точна клинична картина от изучаването и диагностиката на близнаците, използване на двуяйчни близнаци от еднакъв пол и т.н.
Надеждни данни за относителната роля на генетичните и екзогенните фактори при човека може да се получат и от наблюденията върху еднояйчни близнаци, отгледани, възпитавани и обучавани при различни условия. В този смисъл може да се очаква в бъдеще близначните изследвания да се развият като аналитичен метод за изясняване ролята на конкретни фактори на средата за дадени нормални признаци или болестни състояния посредством специални клинични експерименти и прилагането на различни за членовете на една близначна двойка възпитателни методи.
При популационния (популационно- статистическия) метод се използват главно данните за наследствената структура на населението, добити по демографско- статистически път. По този начин може да се изследват разпространението и честотата на определени нормални или мутантни гени, генотипове и хромозомни аномалии в човешките популации, да се проследят равновесието в популацията и настъпващите в нея промени под влияние на различни причини – мутации, генетичен дрейф, миграция, отбор, родствени бракове и изолатите – малки групи от индивиди в популацията, които поради разни причини (религиозни, политически, предразсъдъци и др.) рядко встъпват в брак с лица извън групата.
Като се изключат подобни случаи, приема се, че в човешките популации съществува панмиксия, т.е. случайно сключване на браковете,без подбор на партньора по даден наследствен признак, поради което тук са в сила закономерностите, характерни за панмиктната популация, на първо място законът на Харди- Вайнберг за равновесието в популацията. Разработени са специални методи, приложими за популационната генетика на човека, чрез които може да се определи генната честота при ярко разграничаване на трите генотипа (АА, Аа и аа), когато липсва доминантност, а също и при наличността на доминантно наследяване да се изчисли броят на хетерозиготите в равновесна човешка популация, да се определят показателите на някой фактори, нарушаващи равновесието на популацията, включително коефициента на инбредност.
Приложен във всички тези направления, популационният анализ позволява да се проследи разпространението на наследствените болести, проявени и в скрито състояние (когато болестта се наследява рецесивно). Тези изследвания показват, че преобладаващият брой рецесивни алели за дадени болести са представени в хетерозиготно състояние. Смята се например, че всеки стотен жител на Европа (т.е. 1% от населението) е хетерозиготен (Аа) по отношение на гена за ювенилната амавротична идиотия (болестта на Шпилмайер- Фогт), докато страдащите от таз болест (аа) са 25 на всеки милион от населението (0,0025%). Албиноси се срещат в европейските страни с честота средно 1 на 20 000 жители, докато носители на същия алел в хетерозиготно състояние са 1 на всеки 70 души.
В известни случаи, като се проследи динамиката на изменчивостта в популацията, може да се изяснят някои от причините за наблюдаваните известни различия в генетичната структура на отделни популации. Така например известни различия в кръвногруповия състав на населението на Америка, Африка, някои райони на Азия и другаде се обясняват с повишената възприемчивост на лицата от нулевата група към холерата и чумата и от група А към едрата шарка (вариолата). Според тази хипотеза, причинителят на шарката, притежавайки свойствата на антигена А, показва най-висок смъртоносен ефект при лицата от група А, тъй като при инфекция те не са в състояние да изработят достатъчно количество антитела. Поради това, в страните с характерни епидемии от шарка (Индия, Америка, Близкия изток и Тропическа Африка) е бил елиминиран на първо място алелът IA . По същия начин може да се обясни малката честота на алела I0 в страните, където са били ендемични чумата и шарката. Този пример илюстрира само една от насоките на изследванията върху човешките популации. Напоследък се разработват методи за изследване на популациите в много други направления, от които се очаква да хвърлят светлина върху важни въпроси от популационната генетика на човека.
Наред с тези основни методи в медицинската генетика се прилагат допълнителни прийоми при специални случаи, например физиологични и имунологични тестове, биохимични анализи и др. Така например някои наследствени болести, дължащи се на рецесивни гени, може да се открият в хетерозиготните носители (Аа), които представляват значителен интерес при медикогенетичните изследвания. Хетерозиготен носител на гена за фенилконурията може да бъде открит чрез вкарване на фениаланин в кръвта му, след което се определя съдържанието на тази аминокиселина в кръвната плазма. В здрави индивиди, т.е. хомозиготни по отношение на нормалния алел (АА), нивото на фенилаланина не се изменя, а при хетерозиготните, външно също здрави хора, се установява, че то е повишено.
Понякога хетерозиготните индивиди заемат междинно положение по отношение на активността на ензимите, свързани с дадено болестно състояние. Сега са разработени тестове за определяне хетерозиготното носителство на повече от 40 наследствени болести на метаболизма, контролирани от рецесивни гени. Такива изследвания са от значение за правилното извършване на определени лечебни процедури, за построяване на родословните карти, за медикогенетичната консултация, за проследяване етапите на развитие на болестта през онтогенезата.
С даденото кратко описание не се изчерпват методите, които може да бъдат приложени. При това, освен общите методи, прилагани при повечето наследствени болести, има голям брой частни методи на специалните раздели на медицинската генетика, които включват наследствената патология на редица очни, кожни, нервни, психични и много други заболявания.
НАСЛЕДСТВЕНИ БОЛЕСТИ
Болести и фактори на околната среда. За да се вникне правилно във взаимоотношението между наследствените причини за възникването на една болест и условията на околната среда, трябва винаги да се изхожда от основния принцип на генетиката, според който фенотипът, или в конкретния случай болестта, се определя от взаимодействието на генотипа със заобикалящата го среда. Генотипът, следователно, не е някакъв “пулт” за самостоятелно управляване на онтогенезата, а работи винаги в съответствие със сигнали от външната абиотична среда и от “вътрешната среда”, към която спадат физиологичните и биохимичните процеси в организма и в клетката, метаболизмът, особеностите на цитоплазмата и дори “генотипната среда”, т.е. действието на генотипа като цяло върху проявяването на отделни гени, т.е. – действието на генотипа като цяло върху проявяването на отделни гени, влизащи в неговия състав. На тази основа, както е известно, възникна представата за гени- модификатори, инхибитори, дилутери, с които може да се обяснят отчасти и проявите на пенетрантност и експресивност на гените.
Под влияние на генотипа и на всички тези фактори на външната и вътрешната среда се развива и всяко болестно състояние на организма. Когато това състояние се изменя незначително дори при силно влияние на факторите на средата, приема се, че болестта е детерминирана преди всичко генетично, т.е. че се отнася до типична наследствена болест, и, обратно, основното предизвикване и повлияване на дадена болест от външни въздействия – инфекции, неправилно хранене, различни отравяния (остри и хронични) или липса на определени елементи в храната, резки промени в климатичните, екологичните и други условия на средата – е указание за ненаследствения й характер (разните заразни болести, токсикози, авитаминози и т.н., макар и ненаследствени, може да бъдат повлияни от генетичните особености на индивида). Отнася се за наследствено предразположение, каквото е установено при туберкулозата, полиомиелита и много други болести, предизвикани от зараза или от друг фактор на средата.
Естествено, както при всяка друга сложна система от биологични явления, и при болестите има множество преходи между типичните наследствени и типичните ненаследствени, което налага обособяването на трета категория – мултифакторни болести, за които често е трудно да се определи дали решаваща роля в етиологията им играе наследствеността или средата. Наследственото предразположение при такива болести може да бъде свързано с наследствено обусловени конституционални, физиологични, биохимични и имунологични особености на човешкия организъм, включително кръвната група, от която, както видяхме, може да зависи в известна степен реагирането на индивида към инфекциозния причинител на чумата, едрата шарка (вариолата) и други заразни болести. За отбелязване е, че съобразно с генотипа един и същ фактор на средата, например, пренапрягането на зрението, може да предизвика в някои лица далекогледство, а в други- късогледство. Също така нервно- психичното пренапрягане, необичайните стресови състояния, различни други отрицателни емоции в зависимост от наследственото предразположение, може да бъдат подчертан провокиращ фактор в едни случаи за възникването на остра хипертония, а в други – на нервни и психични разстройства от различен тип. Естествено и в подобни случаи се отнася за различни преходи, т.е. степени на наследствено предразположение, тъй като и при липса на подобни външни дразнители може да възникне съответното болестно състояние, ако са налице силно действащи генетични причини. Тези примери илюстрират трудностите, пред които е изправена медицинската генетика при решаването на редица сложни задачи във връзка с диагностицирането, профилактиката и лекуването на наследствените болести.
Във връзка с този въпрос заслужават внимание и случаите на фенокопиране и генокопиране, т.е. проявяването на сходни болестни състояния под влияние на различни причини. Така например, ендемичната гуша, предизвикана от недостиг на йод в питейната вода и в хранителните продукти, представлява фенокопие на наследствената гуша, предизвикана от наследствени дефекти в синтезирането на хормона на щитовидната жлеза. Такива случаи са познати по отношение на много болести на метаболизма, на органите на зрението, слуха и др. Генокопия се наблюдават,когато сходни заболявания се обуславят от различни мутации. Поради това, в едно семейства такива болести може да се наследяват рецесивно, а в други – доминантно, автозомно или свързано с пола. Голямо значение имат проявите на генокопиране и феникопиране в развитието на различни ембриопатии. Опознаването на тези прояви има голямо практическо значение за разкриване на отделни звена на патологичния процес, при медико- генетичната консултация и в много други случаи.
Вродени болести. Понякога двете понятия – вроден и наследствен дефект се отъждествяват, но в медицинската генетика се прави разграничение между тях. За вродени се смятат болестите, които съществуват при раждането и се дължат на нарушена ембриогенеза. Когато в основата им стои патологичен генотип, той може да е наследен от родителите, да се дължи на мутации в техните гамети, а също на мутационни изменения в соматичните клетки на зародиша.
Към първата група спадат многопръстието (полидактилията), късопръстието (брахидактилията), много други аномалии на отделни органи, а също и някои множествени съчетания на пороци на развитието, от които са обособени редица самостоятелни нозологични единици. Към втората група болести, т.е. свързани с мутации в гаметите или гаметообразуващите тъкани на родителите, може да се причислят също голям брой уродства и болестни състояния (синдроми), а третата група генетични нарушения, т.е. в соматичните клетки на зародиша, най-често водят до мозаицизъм, т.е. съчетание на генетично различаващи се клетки и тъкани в индивида, които може да бъдат свързани с различни нарушения на морфогенетичните процеси.
От всички тези генетично детерминирани вродени болести, строго наследствени са главно болестите от първата и втората група, а другите най-често не се наследяват, въпреки, че се дължат на генетични нарушения (генни и хромозомни мутации).
Голяма и много разнообразна е групата на вродените малформации и болести, предизвикани от различни фактори на средата – травми, химични вещества, включително лекарства, причинители на инфекции, имунни антитела и др. Естествено, те не се наследяват, но представляват интерес за медицинската генетика, понеже може да наподобяват генетично детерминирани болестни състояния и аномалии в развитието (фенокопия).
От друга страна, има типични наследствени болести, които не са вродени, т.е. не се проявяват при раждането, а по-късно, въпреки, че се дължат на генетични причини. Например хънгтингтоновата хорея (тежко заболяване, дължащо се на доминантен мутантен ген, наследен от родителите) се проявява в потомците им, ако притежават този ген, едва към 35- 40 годишна възраст и дори по-късно. Очевидно, болестта е наследствена, но не е вродена, тъй като при раждането и дълго време след това детето изглежда съвсем здраво и носителството на патологичния ген се проявява много по-късно.
Класификация на наследствените болести. Както се вижда от медико- генетично гледище, болестите на човека може да бъдат разделени на три основни групи: 1) типични наследствени; 2) типични ненаследствени и 3) мултифакторни, които представляват преходи между първите две групи. Би трябвало да се прави разлика между мултифакторните и полигенните болести. Полигенните може да се дължат на полимерни гени с адитивен ефект или на отделни гени, засягащи различни звена на метаболизма и морфогенетичните процеси.
Разбира се, не е изключено една полигенни обусловена болест да се проявява и като мултифакторна. Например, при хипертоничната болест (повишено кръвно налягане) се допуска, че участват гени, от които зависят обмяната на мазнините и холестерина, на готварската сол и отлагането й в стените на артериите, изработването на хормони, ензими и други вещества, от които зависи дали ще е нормален, намален или засилен тонусът на артериите и т.н. в този смисъл, повишеното кръвно налягане може да се смята за полигенна болест (в употребения по-горе широк смисъл на понятието полигения, което строго генетично е тъждествено само на полимерията).
От друга страна обаче, високото кръвно налягане се влияе от редица фактори на околната среда – психично напрежение, прекомерен умствен труд, заседнал живот, преяждане и затлъстяване, употреба на много сол в храната, на спиртни напитки, тютюн и др. Очевидно, хипертонията е не само полигенна, но и типичен пример на полифакторна болест.
В групата на генетично детерминираните болести може да се разграничат, както видяхме, редица подгрупи, например, болести, които се предават от родителите на децата, болести, дължащи се на генетични промени, засягащи само половите клетки на родителите или възникнали като соматични мутации в самото потомство при ранната ембриогенеза или по-късно.
Класификацията на наследствените болести може да бъде построена и въз основа на други критерии. Например според засегнатия орган или система може да се групират на болести, засягащи двигателната, дихателната, нервната система и психиката, сърдечно- съдовата система и кръвта, храносмилателната система, метаболизма, очите, ушите, кожата и т.н.
С оглед на нашата ограничена задача да дадем най-обща представа за тези болести най-напред ще се спрем на двете основни групи: 1) генно обусловените и 2) хромозомните болести, като се опитаме след това да обхванем и някои други болестни състояния, свързани с наследствени причини.
Болести, дължащи се на генни мутации. Това е най-голямата група наследствени болести. Причиняват се от мутантни рецесивни или доминантни патологични гени (понякога и с интермедиерно проявяване), унаследени от родителите или възникнали в гаметите в резултат на мутация. Тук спадат най-голямата част от наследствените болести на метаболизма, аномалии, свързани с увреждането на костната система, скъсяването на пръстите, срастването на съседни пръсти, образуването на добавъчни пръсти, частичната или пълната липса на пръсти, образуването на добавъчни пръсти, частичната или пълната липса на пръсти, различни вродени аномалии на очите и други органи. Представа за техния брой дават следните цифри: около 1000 наследствени болести на метаболизма, към 250 наследствени аномалии на очите и десетки други генетично обусловени дефекти на различните органи – на ушите, устата и зъбите, скелета, мускулите, кожата, косата – и на двигателната, дихателната, нервната и сърдечно- съдовата система и кръвта.
Освен единични мутантни гени при някои от тези болести участват множествени серии от няколко такива гена, които, съчетани в различни алелни двойки, обуславят различни, най-често близки помежду им болестни състояния. Характерен пример за множествен алелизъм по отношение на гени в автозомите е наследяването на нормалния хемоглобин А и на дефектните хемоглобини S и С. Известно е, че генът за хемоглобин С в хомозиготно състояние обуславя тежка анемия, а в хетерозиготно – дискретна анемия. От своя страна, мутантните гени C и S, съчетани в една алелна двойка, показват интермедиерно наследяване. Различията в действието на гените от една множествена серия са най-често количествени (степенни) и рядко качествени. Има данни, че две множествени алелни серии в половата Х- хромозома обуславят различните прояви на далтонизъм (цветна слепота).
Полигенните болести се дължат най-често на две или на повече алелни двойки гени, разположени в различни хромозомни локуси. Те може да имат адитивен ефект (полимерия) или да контролират различни прояви, от съчетанието на които се проявява болестта. Теоретично не е изключено при някои болести участието и на други типове генно взаимодействие – комплементарно, епистаза, свръхдоминиране, респ. определен тип хетерозисни прояви с патогенен ефект.
Хромозомни болести. Така се наричат болестите, за които има сигурни указания, че се дължат на определени нарушения в броя и структурата на хромозомите. Различават се обикновено автозомни болести (синдроми) и болести, които се предизвикват от нарушения в системата на половите хромозоми. Под синдром в медицината се разбира наличността на няколко специфични аномални признака, проявяващи се като единен, цялостен комплекс. Те може да се дължат на единичен мутантен ген с плейотропно действие или на хромозомни аномалии от различен тип. Според Давиденкова (1970) хромозомните болести за разлика от генно обусловените се придружават често с безплодие, а понякога водят до ранно загиване на индивида. В сравнение с генно обусловените те показват по-малко разнообразие в проявите си и предизвикват много често общи тежки нарушения на психичното и соматичното развитие.
Фиг.12. Синдром на Даун. Индивидът, притежаващ една трета 21-ва хромозома (тризомия 21), се отличава с ниска интелигентност, нисък ръст и монголоиден тип на лицето.
Автозомните синдроми се делят главно на две групи: свързани с тризомия и с автозомни делеции. Най-типични примери от първата група са болестта на Даун -- синдром на тризомията по отношение на 21-вата хромозома (фиг.12), синдромът на Патау (тризомия Д1), синдромът на Едвардс (тризомия 18). От втората група характерни са също няколко синдрома, свързани с делеции на 4-ата, 5-ата и 18-ата хромозома и на хромозоми от групите D и G. Една делеция на късото рамо на 5-ата хромозома например предизвиква синдром, при който децата през кърмаческата и ранната възраст издават вик, подобен на котешко мяукане, поради което и наименованието му е “синдром на котешкия вик”. Това е най-специфичната проява при този синдром с основно диагностично значение, въпреки че с напредване на възрастта (след две години) гласът става по-малко характерен и “котешкият вик” се проявява само при болка или уплаха. Успоредно с него при същата делеция се срещат и други пороци на развитието, засягащи големината на главата (микроцефалия), формата на лицето, някои особености на очите, клепачите, устата, устните, ушите. Наблюдават се и аномалии на сърцето н кръвоносните съдове, олигофрения (слабоумие) н други прояви, по-малко характерни обаче за този синдром в сравнение с “котешкия вик”. Характерни са измененията и при синдромите, свързани с тризомия и делеции на други хромозоми.
Фиг.13. Синдром на Клайнфелтер. Характерна е наличността на допълнителна Х- хромозома (XXY) , но са описани и други цитогенетични варианти, например XXXY, а също и мозаични форми. Отличителни външни признаци са висок ръст, понякога астеничен или евнухоиден тип телосложение, изостаналост в умственото развитие и др. Жените със синдрома на Шерешевски- Търнер имат сравнително нисък ръст, къса широка шия, ниско разположени уши, полов инфантилизъм.
От синдромите, свързани с нарушения в системата на половите хромозоми, най-познати и добре проучени са синдромът на Клайнфелтер (фиг.13), който има няколко цитогенетичнн типа -- 47 (XXY), 48 (ХХХY), 49 (ХХХХY), 48 (ХХУУ). 49 (ХХХYY) и др.; синдромът на Шерешевски- Търнер, най-често с кариотип 45(Х), и много други цитогенетични типове, свързани главно с монозомия (пълна или частична поради делеция), засягаща Х- хромозомата. Изобщо наблюдавана е твърде широка цнтогенетична вариабилност по отношение, на половите хромозоми, която се изразява в различни преходи от типичните синдроми на Клайнфелтер и на Шерешевски- Търнер до почти нормални мъжки и женски фенотипове.
Нарушенията в баланса на половите хромозоми, които настъпват при подобни случаи на пълна или частична полизомия и монозомия, и на транслокации, засягащи Х- н Y- хромозомите, най-често водят до аномалии на половото развитие от различен тип -- в диференциацията и развитието на тестисите и яйчниците и в хормоналната им дейност, отклонения от нормалните процеси, придружаващи образуването на половите продукти (сперматозоидите и яйцата), прояви на хермафродитизъм от различен тип, най-често лъжлив хермафродитизъм, защото дори при наличността в един индивид на мъжки и женски гонади, те не са устроени нормално, за да произвеждат гамети. Яйчниците при такива хермафродити често имат нормален вид: наблюдават се фоликули и жълти тела.
Голяма част от истинските хермафродити (около 70%) при раждането се определят като индивиди от мъжки пол, но в периода на половото узряване в зависимост от по-силното влияние на жлезите от единия или от другия пол може да се проявят и да се развият по-силно признаците на пола, обратен на установения при раждането. За отбелязване е, че около 60% от описаните истински хермафродити имат нормален хромозомен комплекс (44+ХХ), а в 40% присъства Y-хромозома (нормална, а понякога и делетирана). Ето защо в подобни случаи не се изключва и участието на доминантни мутации.
Познати са т.нар. синдроми на “свръхжени” и “свръхмъже”, първият свързан с полизомия по отношение на Х-хромозомата -- 47(ХХХ), 48(ХХХХ) и 49(ХХХХХ), а вторият -- с две Y-хромозоми [47(ХYY)]. В първия случай телесните аномалии и интелектуалното изоставане са по-тежки при тетразомните и пентазомните цитогенетични типове, т.е. с 2 и 3 свръхбройни Х-хромозоми. Характерни изменения при “свръхмъжете” (XYY) са високият ръст, често наблюдаваното увеличение на долната челюст, издадени напред надвеждни дъги и др. Сочи се като характерно за такива индивиди и подчертаното агресивно поведение, което може да доведе до антисоциални прояви при липса на подходящи грижи за тях. Указание за това е и фактът, че значителен брой индивиди от този тип са открити в болници за лица с агресивно и антисоциално поведение.
Както се вижда, успоредно с аномалиите на половото развитие при половохромозомните болести се срещат и редица други, понякога твърде характерни за даден синдром фенотипни изменения, включително и отклонения във вторичните полови белези. При синдрома на Клайнфелтер (при мъжете) са характерни например висок ръст, слабо окосмяване на крайниците, тялото и лицето, гинекомастия (развитие на гърдите от женски тип), различно изразена олигофрения, а в известни случаи шизофрения, меланхолия, епилепсия и др. При синдрома на Шерешевски- Тьрнер (при жените) характерни клинични признаци извън аномалиите на половото развитие са нисък ръст, някои изменения на шията и др.
Установени са и характерни случаи на мозаицизъм, т.е. тъкани на един и същ индивид, съставени от клетки с различен кариотип. В зависимост от съотношението на клетките с нормален н с нарушен кариотип и от локализирането им в различни органи и части на тялото фенотипните прояви на мозаицизма може да бъдат различни, понякога водещи до заболявания, сходни с посочените вече случаи.
Причината за хромозомните нарушения от описания тип се крие най-често в аномалиите на мейозата при образуването на половите продукти (първично, вторично, третично неотделяне на хромозомите, различни структурни хромозомни аберации), а също и на соматично неотделяне, т.е. нарушения през митозата, конто може да настъпят в ембрионалното развитие. На такива причини се дължат случаите на мозаицизъм.
Познати са много нарушения на човешкия кариотип с летално действие. На тях се дължат около 20% от случаите на спонтанно абортиране на зародишите. Това са главно автозомни монозомии и тризомии, които са най-честите бройни хромозомни нарушения при спонтанните аборти; триплоидия, при която се наблюдават мацерация на тъканите и много телесни дефекти на абортираните зародиши, а също мозаицизъм от различен тип.
Изобщо фенотипните прояви при хромозомните нарушения се отличават с голямо разнообразие -- от слаби различия в сравнение с нормалните индивиди до дълбоки изменения в различните органи н системи на тялото, свързани с тежки болестни състояния и с летален ефект още по време на ембрионалното развитие. За отбелязване е, че много от тези фенотипни аномалии не са специфични точно за даден тип хромозомни нарушения -- бройни и структурни, а може да бъдат общи за много от тях. Ето защо се смята за правило в медицинската генетика да се изхожда преди всичко от хромозомните аномалии, т.е. от етиологичните, а не от нозологичните единици, респ. от вродените уродства, наблюдавани при тези болести.
Поради това голямо значение за диагностицирането на хромозомните болести придобиват прецизният кариологичен анализ, точното идентифициране на липсващите или свръхбройните хромозоми при анеуплоидите и на структурните хромозомни аберации. За това особено допринасят новите методи за идентифициране на човешките хромозоми -- флуоресцентното им оцветяване, диференциалното им оцветяване по Гимза, хибридизацията на техните нуклеинови киселини. Очаква се, че комплексното използуване на такива методи, всеки от които има предимства и недостатъци, ще открие нов етап в цитологичната диагностика на хромозомните болести, намирайки приложение и в много други области на цитогенетиката на човека и на еукариотните организми въобще.
Във връзка с хромозомните аномалии при човека представляват интерес данните за увеличаване на анеуплоидните отклонения с напредване на възрастта, особено при жените. Първото съобщение за това е от 1961 г. (Jacobs и др., 1961). В продължение на следващите 15 години този факт бе потвърден от много изследователи, включително Fitzgerald (1975), Mattevi и Salzano (1975) и Jarvik, Jen, Fu и Matzuyama (1976). Тъй като са обхванати различни страни (Шотландия, Дания, Япония, САЩ и др.), очевидно не се отнася за случайни факти, а за широко разпространено явление в човешките популации. Особено характерна е установената загуба предимно на хромозоми от С- групата, най-вероятно на Х-хромозомата, което е потвърдено и чрез диференциално оцветяване на хромозомите (Fitzgerald, 1975). И досега не е дадено задоволително обяснение на наблюдаваната в това отношение разлика между двата пола. При жените са установени случаи не само на хипо-, но и на хипердиплоидия. Особено значително е увеличението на монозомията (почти петократно) през 9-ото десетилетие на живота, т. е. между 80- и 90-годишна възраст. (Данните са взети от труда на L.Jarvik, F.Jen, T.Fu и S.Matzuyama – “Chromosomes in old age: A six-year longitudinal study”, Hum.genet.33, 17- 22, 1976). Успоредно с това през последните години напреднаха и изследванията върху локализирането на гените при човека в Х- хромозомата и автозомите, при което наред с данните от родословието на лица с болести, наследяващи се свързано с пола, се използуват за тази цел различните типове хромозомни структурни аберации, маркирни хромозоми и маркирни признаци, както и най-новите методи за соматично- клетъчна междувидова хибридизация.
Свързани с пола и зависими от пола болести. Към разгледаните две основни групи болести -- генно обусловени и хромозомни, спадат почти всички наследствени болести у човека, които може да бъдат обособени в отделни подгрупи съобразно с начина на наследяването им или според техните причини. В такава подгрупа може да се включат болестите, които показват свързана с пола наследственост или чието протичане зависи от пола на съответния индивид.
Свързаните с пола наследствени болести показват наследяване, свързано с пола, поради това че обуславящите ги гени се намират в половата X- хромозома, а в редки случаи — и в Y-хромозомата. Такива са хемофилията, далтонизмът, някои изменения, свързани с атрофия на зрителния нерв, отделни, рядко наблюдавани случаи на липса на зъби. Повечето от тях се обуславят от рецесивни гени. Доминантно, свързано с Х-хромозомата, се наследяват някои дефекти на зъбния емайл и на кожата, устойчивият на витамин D рахит и др. Характерно за такива доминантни гени в Х-хромозомата е наследяването им “накръст”, при което всички дъщери на един страдащ от болестта баща са болни, а всички синове -- здрави. Естествено, когато майката е болна, еднакво вероятно е да предаде мутантния ген на синовете и на дъщерите. Ако болестта се обуславя от рецесивен ген в Х- хромозомата, например при хемофилията, момчетата получават винаги гена за болестта от майката- носителка, т.е. която носи този ген в хетерозиготно състояние. По бащина линия те не могат да наследят този ген, понеже получават от бащата Y-хромозома. Както е показано на фиг.14, болестта се предава от болния баща чрез външно здравата дъщеря (носителка) на 50% от внуците от мъжки пол. Всъщност от хемофилия боледуват само момчетата. За да боледува едно момиче, то трябва да притежава гена за хемофилията в хомозиготно състояние, т.е. получен и от майката, и от бащата. което е възможно най-често при родствени бракове (фиг.14). Смята се, че такива женски индивиди загиват още в състояние на зигота, а наблюдаваните редки случаи на частична хемофилия у жени се обясняват с други причини.
Фиг.14. Схема на унаследяване на хемофилията
в три последователно генерации:
X- хромозомите с гена за хемофилията (h) са означени с черно;
Y- хромозомата (с извит край) изобщо не съдържа гени от алелната двойка H-h.
Подобна схема на наследяване се наблюдава и по отношение на други болести, обусловени от гени в Х- хромозомата, например далтонизмът (цветната слепота). Поради това далтонистите са предимно мъже, тъй като, за да се прояви този дефект у жената, тя трябва да наследи гена за цветната слепота и от двамата родители.
Зависимите от пола наследствени болести се обуславят от автозомни гени, които проявяват по различен начин действието си а зависимост от пола на индивида. Плешивостта (олисяването) се дължи например на автозомен ген, активността на който се обуславя от мъжките полови хормони. Бащата може да предаде този ген на дъщерите си, но в тях генът не води до съответната фенотипна проява -- оплешивяване -- поради липса на подходяща хормонална среда. Ако обаче количеството на мъжките полови хормони нарасне в една жена, което може да стане при хормонално лекуване, дегенерация или хирургическо отстраняване на женските полови жлези, в нея може да се проявят в различна степен признаци на плешивостта и вторични полови белези, характерни за мъжкия пол, например окосмяване на лицето (брада, мустаци) и т.н. Много нормални прояви, характерни само за единия пол, показват зависима от пола наследственост. Например млечната секреция, която е генно обусловена, се проявява само в женските индивиди, въпреки че гени за голяма или малка млечна секреция може да получи от своите родители и всяко мъжко животно.
Автозомна, но зависима изключително от пола е и хипоспадията -- наследствена болест, при която пещеристите тела на мъжкия полов член не се сливат напълно. Поради това семепроводът може да получи отвор на различни места по дължината на долната повърхност на члена. Автозомният ген за този дефект се среща с еднаква честота в децата от мъжки и от женски пол, но поради анатомични причини заболяването се проявява само при мъжките индивиди и може да доведе дори до мъжко безплодие. При животните и разделнополовите растения също са известни признаци, проявяването на които зависи от пола на съответния индивид. Особена група наследствени болести, свързани с пола, са тези, при които се наблюдават различни генетично обусловени нарушения на половото развитие в индивида с нормално детерминиран мъжки или женски пол. Допуска се, че те се дължат на отделни мутантни гени или на нарушение на равновесието между отделни гени в автозомите и половите хромозоми. Това предположение се подкрепя от данните при животните, въз основа на които са изградени физиологичната и балансовата теория за определяне на пола (Толдшмидт, Бриджес).
На автозомен рецесивен ген се дължи например синдромът на тестикулно феминизиране, при който в индивиди с нормален мъжки половохромозомен кариотип (ХY) се наблюдава дефектно израждане на семенниците -- те остават в коремната празнина или в херниална торбичка, разположена в слабините. Допуска се, че този мутантен ген води до разстройства в действието на мъжките полови хормони, а това пречи за развитието на мъжките полови органи и на вторичните полови белези. Понеже при такива болни външните полови органи, телесната структура н окосмяването са от женски тип, в обществото те се приемат като жени.
Обратен е случаят на вроден адреногенитален синдром у жени, които също имат нормален кариотип (46ХХ). Тази болест се дължи на рецесивен автозомен ген, обуславящ дефект на някои ензимни системи в кората на надбъбречните жлези, в резултат на което възникват различни клинични форми на болестта. От тях класическата и най-често срещаща се форма е простата вирилизираща хиперплазия на кората на надбъбречните жлези, при която нарушението на нормалното образуване на хормони в кората на жлезите води до понижаване на нивото на отделяния кортизол, придружено от силно увеличено отделяне на вещества, сходни с мъжките полови хормони (андрогени). В резултат на това независимо от нормалния женски кариотип половите органи и телесната конституция се развиват до голяма степен в мъжко направление.
Нарушения в половото развитие може да настъпят и под влияние на външни въздействия, например когато е приложена хормонална терапия на майката с мъжки полови хормони, особено през първите месеци след зачеването. Такива аномалии представляват в една или друга степен фенокопия на вродените наследствени болести, свързани с половото развитие.
Болести поради генетично несъответствие на родителите. Както се вижда, почти всички наследствени болести на човека са свързани с генни мутации и промени в броя и структурата на хромозомите. С разширяване на познанията в тази област обаче може да се окаже, че някои болестни състояния се дължат на особен тип взаимодействие, респ. на несъответствие на родителските геноми. Основание за подобна “хибридна хипотеза” дават например изследванията върху причините за появяването на определен тип злокачествени новообразувания (меланоми и др.) при някои животни. Освен това има факти от медицинската генетика, които трудно могат да се обяснят само с генни мутации и хромозомни промени от различен тип.
Особен случай представлява хемолитичната болест на новороденото. Тя се дължи на имунологично несъответствие между майката и плода поради обстоятелството, че плодът наследява нормални бащини еритроцитни антигени от резус- положителния баща (Rh+), които липсват обаче у майчиния организъм, ако е резус- отрицателен (Rh-), и той започва да образува противотела, довеждащи до унищожаване или тежко увреждане на плода. Както се вижда, в случая няма никакъв генетичен дефект нито в родителите, нито в детето и затова хемолитичната болест поради резус- несъвместимост на родителите не може да се смята за наследствена в строгия смисъл на думата, но тя влиза в обсега на медицинската генетика, понеже в основата й лежат генетични причини.
Известно е, че почти всички хора са Rh- положителни (Rh+) или Rh- отрицателни (Rh—). Алелната двойка, определяща тези различия между хората, може да бъде представена в хомо- или хетерозиготно състояние, поради което са възможни следните генотипове: Rh+Rh+, Rh+Rh- и Rh- Rh-. При това резус- положителни са както хомозиготните (Rh+Rh+), така н хетерозиготните (Rh+Rh-) индивиди, понеже Rh+ е доминантен и потиска действието на рецесивния алел Rh-. Несъвместими по отношение на резус- фактора са браковете, при които жената е резус- отрицателна (Rh- Rh-), а мъжът -- резус- положителен (Rh+Rh+ или Rh+Rh-). Когато мъжът е резус- положителен хомозигот, всички деца от такъв брак ще бъдат резус-положителни, поради което имунологичното несъответствие ще бъде налице при всяка бременност. Ако обаче бащата е хетерозигот (Rh+Rh-), вероятността е половината от децата да бъдат резус- положителни (Rh+Rh-) и половината -- резус- отрицателни (Rh- Rh-), което не изключва, разбира се, няколко деца поред да бъдат само от единия или само от другия тип.
Ако майката и бащата са резус- положителни или и двамата са резус- отрицателни, детето е здраво. От хемолитична болест заболяват само деца, родени от брака на резус- положителен баща и резус- отрицателна майка. От фиг.15 се вижда, че когато ембрионът е хетерозиготен по отношение на Rh- фактора, той има способност да изработва антиген, който чрез плацентата преминава в кръвта на майката. В кръвта на резус- отрицателната майка се изработват антитела срещу антигена на резус- положителния ембрион. Тези антитела, попаднали в кръвта на ембриона, предизвикват частична аглутинация на еритроцитите, а това довежда до хемолиза на кръвта, която обуславя хемолитичната анемия на новороденото.
Фиг.15. Унаследяване на резус- фактора у човека.
При недостатъчно количество образувани резус- антитела (ксата щриховка) детето се ражда нормално (1). При втората бременност майката е допълнително имунизирана от плода Rh+. Резус- антителата преминават от майката в кръвния поток на плода и реагират с неговите еритроцити – плодът загива (2).
Всъщност с първото дете обикновено всичко минава благополучно, понеже майчиният организъм не успява винаги да изработи голямо количество антитела и детето страда в по-малка степен. През време из втората бременност обаче, ако плодът е от същия резус- положителен генотип, в кръвта на майката се натрупват повече антитела и опасността нараства. За да се спаси детето, налага се преливане на кръв и други лечебни методи, чрез които се потиска развитието на имунологичния конфликт. Изобщо, докато в миналото такива случаи са били обикновено фатални, разкриването на причините и изясняването на различни моменти от развитието на този имунологичен процес създават предпоставки за профилактика и лекуване на болестта.
Честотата на резус- несъвместимите бракове в популацията е средно около 10%, но действителната честота на хемолитичната болест е значително по-ниска от теоретично изчислената въз основа на предположението, че бащите са най-често хетерозиготни носители на гена. от който зависи синтезът на Rh- антиген. Това несъответствие се обяснява с участието на допълнителни фактори, които може да попречат за развитието на заболяването- протективната роля на АВ0- несъвместимостта, която може да бъде съчетана с несъвместимост по системата Rh, индивидуалните различия в имуно- поетичната способност на бременната жена и в пропускливостта на плацентата за антитела и др. Генетичната основа на кръвните групи от системата на Rh е твърде сложна -- известни са повече от 10 алела за признаците Rh, т.е. отнася се за характерен случай на множествен алелизъм.
Много по-рядко може да се развие хемолитична болест на новороденото при несъвместимост между майката н плода по антигени от системата АВ0, Kell, MNSs и др. Кръвногруповата несъвместимост между майката и плода може да бъде причина и за спонтанни аборти.
Мултифакторни болести. За описаните дотук болести е характерно сравнително ясната картина на генетичните причини за тяхното проявяване и за наследяването им -- доминантно, рецесивно, интермедиерно, автозомно или свързано с пола при участието на единични мутантни гени или полигени. Характерно за тези болести е и сравнително малката им честота в човешките популации -- хилядни и десетохилядни от процента.
Съществува обаче голям брой по-често срещащи се болести, при конто има явни данни за някакво наследствено предразположение, но и досега не е установен точно начинът на тяхното наследяване и при които ролята на средата за възникването и развитието им трудно се поддава на преценка. Към тази група болести, често наричани мултифакторни, може да се причислят диабетът, хипертонията, исхемичната болест на сърцето, вродените изкълчвания на тазобедрената става, особените форми на несрастване на гръбначния стълб (spina bifida), аненцефалията, вродените изкривявания на стъпалото, “заешката” уста, кривогледството (стробизъм), отделни форми на глухота, пилоростенозата (хипертрофия на пилора), специални случаи на вродени сърдечни пороци, епилепсията, някои форми на шизофренията, циклофренията и други душевни болести и още редица болести с мултифакторна етиология, за които е допустимо и участието на гени с адитивно действие. Основание за това е и установеното полимерно унаследяване на някои нормални признаци при човека. Картината на унаследяването на такива болести се усложнява и от плейотропното действие на някои гени, от широката вариабилност по отношение на тяхната експресивност и пенетрантност, които затрудняват генетичната интерпретация дори при по-прости случаи на моногенно детерминирани болести.
ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА
Генчев, Г. Генетика – проблеми, постижения, перспективи. “Земиздат”, София, 1980.
Тачев, Ат. Физиология на човека и животните. “Наука и изкуство”, София, 1986.
